本论文由两个部分组成。第一章是关于有机小分子催化惰性芳香甲基的不对称Michael加成反应研究。直接用相对惰性的甲基(如芳香甲基)作为亲核试剂进行有机小分子催化的不对称Michael加成反应存两个难点,即温和条件下芳香甲基C原子亲核能力较低,以及剧烈反应条件往往导致较差的手性纯度。受硝基甲烷(活性甲基)结构的启发,本论文创造性地在芳香甲基的芳环上预先引入“临时性”的强吸电基团-NO2,这样设计既可以在温和条件下显著增强芳香甲基的亲核能力,又可以通过-NO2衍生化间接拓展了目标物的结构类型。最终成功开发了两个全新的惰性甲基亲核试剂：2,4-二硝基甲苯(1c)和4-甲基-3-硝基吡啶(1d),首次实现了惰性甲基与α,p-不饱和醛的有机小分子催化不对称Michael加成反应(收率：50-93%；ee值：78-97%),得到结构多样性的、新颖的3-(手性)取代-芳丁醛优势骨架化合物。该反应显示了良好的底物适用性,各种电性取代的苯环、稠合芳环、联苯以及杂芳环丙烯醛,甚至是活性较低的脂肪取代丙烯醛均取得了理想的结果。进一步以高收率(保持高ee值)实现了“临时性”基团-NO2的多类型转化(如-NH2和-I)。我们的研究成果不仅丰富了C亲核试剂物种的类型,也为活性化合物的合成提供新颖结构的手性合成砌块。第二部分是关于LAT1转运体介导的脑肿瘤靶向前药设计与合成。LAT1全称大的氨基酸转运体-1,主要转运大的支链氨基酸以及芳香族氨基酸。LAT1作为脑肿瘤治疗靶点具有独特优势,它在BBB和肿瘤细胞内均为高表达,且远远高于生物体的其它组织,靶向特异性较强。因此LAT1非常适合作为脑肿瘤靶向前药的转运体。考虑到吉西他滨是一种临床上常用的抗肿瘤药物,且动物实验已经证实它对脑肿瘤有很好的治疗效果,仅由于BBB的原因,使得它对脑肿瘤的治疗效果不理想。因此,本课题选用吉西他滨为母体药物设计LAT1转运体前药,综合考虑氨基酸底物结构多样性、来源难易和可合成性等因素,设计分别在吉西他滨分子中4位氨基和5’位羟甲基进行特定大氨基酸修饰的4个前药化合物(A-1、A-2、B-1和B-2),最终本论文顺利制得了这4个化合物,它们的结构经1H-NMR和(HR and LR)MS鉴定正确。本论文研究内容为发展LAT1为靶点的脑肿瘤靶向前药提供了合适的先导化合物,为现有的抗肿瘤药物难以到达脑肿瘤部位这一难题提供一条解决方案。有关4个前药与LAT1的亲和力、体外的稳定性、在各种体液中的降解速度,以及在脑肿瘤部位的药物浓度的测试实验正在进行中。