本文根据基于配体的合理药物设计原理,通过药效团、骨架跃迁和生物电子等排体原理引入具有多种药理活性的优势骨架腙和酰腙,设计合成了结构新颖的抑制流感病毒NA活性的147个化合物,测试了它们的NA抑制活性,讨论了它们的构效关系,利用分子对接模拟活性化合物与NA的相互作用模型,以期开发新型、高效和安全的抗流感病毒药物。（1）构建共同特征药效团模型及目标化合物设计对天然产物类NA抑制剂进行分析研究,发现它们的分子骨架由两个芳环体系和一个连接片段组成,构建了基于天然产物类NA抑制剂的共同特征药效团模型。共同特征药效团模型的主要特征为含有一个氢键供体和两个氢键受体。基于药效团模型和分子骨架的特点,通过骨架跃迁及生物电子等排体原理,以优势结构腙和酰腙替换连接片段,设计了具新颖分子骨架的芳香腙衍生物A、芳香酰腙衍生物B和芳香双腙衍生物C,并对氢键受体和供体进行修饰优化。（2）芳香腙衍生物及查耳酮衍生物的合成以甲酰胺、丙二酸二乙酯、2-氯-5-三氟甲基吡啶、2-氯-3-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶、3,6-二氯哒嗪和2,4-二硝基苯肼作为起始原料,设计了简单高效的合成路线,以良好的合成收率获得了2,4-二硝基苯芳香腙衍生物A1^A5、吡啶芳香腙衍生物A6^A22、哒嗪芳香腙衍生物A23^A29、嘧啶芳香腙衍生物A30^A51、嘧啶双腙衍生物A52^A57及查耳酮衍生物Y1和Y2。并优化了中间体4,6-二氯嘧啶、4-氯-6-氨基嘧啶和3-氯-6-羟基哒嗪的合成方法。（3）芳香酰腙衍生物的合成采用简单高效的合成路线,以苯甲酸衍生物或苯甲酸甲酯衍生物作为起始原料,经酯化反应后与水合肼反应获得相应的中间体,再经脱水缩合反应,以良好的合成收率制备了芳香酰腙衍生物B1^B57。（4）芳香双酰腙衍生物的合成以对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、吡啶-3,5-二甲酸二乙酯、碳酸二甲酯、草酸二乙酯和丙二酸二乙酯作为起始原料,通过简单高效的合成路线,以良好的合成收率获得了相应的对苯二甲二酰腙衍生物C1^C4、间苯二甲二酰腙衍生物C5^C20、3,5-吡啶二甲酸二酰腙衍生物C21^C24、碳酰二腙衍生物C25^C28和草酰二腙及丙二酰腙衍生物C29^C33。（5）神经氨酸酶抑制活性及构效关系对设计合成的147个目标化合物进行流感病毒NA抑制活性测试和构效关系研究,以期发现具有更强NA抑制活性的先导化合物。测试结果表明,57个芳香腙衍生物A中有11个化合物的NA抑制活性优于查耳酮衍生物Y2,4个化合物对NA的抑制活性为良好级别,达到中等及以上级别的化合物占49%,其中化合物A52表现出最强的体外NA抑制活性(IC₅₀=24.20±3.30μmol/L);57个芳香酰腙衍生物B中有18个化合物的NA抑制活性优于查耳酮衍生物Y2,10个化合物对NA的抑制活性为良好级别,60%化合物为中等及以上级别,其中化合物B29和B31显示最强的NA抑制活性,IC₅₀值分别为23.37±0.78和23.89±4.33μmol/L;33个芳香双酰腙衍生物C中有27个化合物的NA抑制活性优于查耳酮衍生物Y2,23个化合物对NA的抑制活性为良好级别,94%化合物为中等及以上级别,其中化合物C4、C19和C29显示较强的NA抑制活性,其IC₅₀值分别为20.72±2.00、20.78±2.98和20.81±3.00μmol/L。Lipinski五规则和化学信息学属性分析结果表明部分合成的目标化合物可能是潜在的口服活性候选药物。分子对接研究表明化合物A52、B29和C4显示良好的结合构象与NA活性位点相互作用,结合能分别为-7.49、-5.84和-9.09 kcal/mol。构效关系分析表明,芳香双酰腙分子骨架优于芳香腙和芳香酰腙分子骨架,且3,5-吡啶二甲酸二酰腙结构为最优秀的芳香双酰腙类分子骨架。此外,在分子骨架上引入可同时作为氢键供体和氢键受体的活性药效团有助于NA抑制活性的提高。