【摘 要】
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我国是世界上食管癌高发区,年发病率和病死例数均居前列。尽管食管癌的治疗在过去几年中已大大改善,患者在很大程度上受益于早期诊断,但食管癌的5年总生存率仍在15%至25%之间。人们在食管癌中进行了一些基因组分析,将基因组改变与表型联系起来,揭示了一些驱动基因,例如TP53、RB1、ZNF750、NOTCH1、FAT1和NFE2L2等,具有高频率的突变,促进食管癌的发生发展。但是,与乳腺癌和胃癌基于既定
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我国是世界上食管癌高发区,年发病率和病死例数均居前列。尽管食管癌的治疗在过去几年中已大大改善,患者在很大程度上受益于早期诊断,但食管癌的5年总生存率仍在15%至25%之间。人们在食管癌中进行了一些基因组分析,将基因组改变与表型联系起来,揭示了一些驱动基因,例如TP53、RB1、ZNF750、NOTCH1、FAT1和NFE2L2等,具有高频率的突变,促进食管癌的发生发展。但是,与乳腺癌和胃癌基于既定的分子亚型可以改善治疗选择的疾病不同,目前尚未发现可帮助患者分级和治疗的食管癌分子亚型,这严重阻碍了食管癌有效治疗策略的发展。为了定义食管癌的分子亚型,我们对食管癌的肿瘤组织和邻近的非肿瘤组织进行了基于质谱的蛋白质表达组学和磷酸化蛋白质组学分析,揭示了在食管癌中失调的蛋白质和磷酸化修饰位点。根据蛋白质组学分析,可以将食管癌分为两种分子亚型S1和S2,其中S2亚型的特征是剪接体和核糖体蛋白上调,并且更具侵袭性。此外,我们确定了由ELOA和SCAF4组成的亚型特征,并构建了亚型诊断和预后模型。预测可能潜在的药物治疗S2亚型,并通过细胞实验以及动物实验验证了三种候选药物Sulconazole、Menadione和GW8510可抑制食管癌。综上,我们通过基于大规模和高分辨质谱的蛋白质组学分析定义了食管癌的两种分子亚型,从而为改善食管癌患者的疾病预后以及提供了潜在的药物治疗靶点。
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