志贺菌是一种革兰氏阴性肠杆菌,其污染的水或食物进入人体后可引发细菌性痢疾（志贺菌病）。全球每年约有1.647亿人感染志贺菌病,导致约110万人死亡,对人类健康构成了重大威胁。我国志贺菌病问题也十分严重,其发生率自2005年起连续四年在所有传染病中位列前四,是我国传染病防控的一大挑战。志贺菌根据生化反应特征和O抗原构造差异可分为福氏、宋内、痢疾和鲍氏四个血清群,其中福氏志贺菌是全球尤其是亚洲地区引起细菌性痢疾的主要菌群。我国志贺菌流行也以福氏志贺菌为主。跨国传播在福氏志贺菌的扩散中发挥了关键作用,然而我国福氏志贺菌与国外菌株的亲缘关系不明,无法阐明我国福氏志贺菌的传播过程。我国福氏志贺菌呈现出17种血清型共同流行的特征,新血清型不断涌现、多种血清型大量共存以及血清型之间频繁转换的现象在我国各地区间广泛存在,然而血清型多态性形成的规律和机制仍不清楚。我国福氏志贺菌的耐药问题也日益严重,多重耐药率超过95%,对一些特定抗生素的耐药率已达到极高水平,然而介导福氏志贺菌耐药性增强的分子机制仍未得到系统的考察。这些问题的解答能够增进我们对国内福氏志贺菌进化及流行的认识,为我国细菌性痢疾的防控工作奠定坚实基础。本研究从国内13个省市收集了共606株福氏志贺菌,时间跨度长达40余年,具有丰富的血清型及耐药表型多样性。通过对这些菌株进行全基因组测序,结合菌株表型特征以及国外已发表数据,我们开展了以下两个方面的研究:1.我国福氏志贺菌的基因组进化特征通过全基因组进化分析,本研究发现我国福氏志贺菌来源于全球福氏志贺菌进化体系中的5个不同种系,分别为PG1、PG2、PG3、PG4和PG7。孟加拉国、巴基斯坦等周边国家是我国福氏志贺菌的重要传播来源。传播事件于上世纪80年代以后多次发生,可能与改革开放后我国经济的发展以及人员交流的扩大密切相关,而近年来传播事件仍在持续发生,应该引起我们的警惕。我国6型福氏志贺菌与其他型别福氏志贺菌具有显著不同的基因组进化特征,与鲍氏志贺菌具有紧密的亲缘关系。国内福氏志贺菌流行主要来源于PG3种系在本地的大规模扩散,该种系的流行由局部定殖和跨区域传播共同导致。与其他志贺菌快速的种系更替不同,福氏志贺菌在国内表现出长期持续定殖的特征,可能与其在环境中较强的生存能力有关。该结果提示我国福氏志贺菌的防控是一项长期而艰巨的任务,应当外防输入,内防扩散,防控工作的开展应该注重对环境传染源的关注,提高公共卫生条件将对控制其流行有显著作用。2.我国福氏志贺菌进化的分子机制我国福氏志贺菌血清型多样性的形成主要由两方面因素共同导致,一是多次传入我国的国外菌株具有不同的型别特征,二是国内菌株发生了至少145次血清型转换事件。6型福氏志贺菌与2、4、11型鲍氏志贺菌的O抗原基因结构具有一定相似性,糖基转移酶基因wfb Y和wfb Z的表达可能对6型菌株抗原特异性的形成具有关键作用。我国福氏志贺菌比国外菌株携带更多的耐药因子。国内菌株的抗生素耐药性由多种基因型共同介导,特定基因的获得也具有众多不同的质粒载体,表明其耐药性形成来源于多种分子机制的累积作用。国内菌株发生了多起独立的耐药因子获得事件,然而目前未形成显著的耐药优势种系,耐药菌株与非耐药菌株大量共存,表明耐药还未成为驱动福氏志贺菌进化的关键因素。然而我国福氏志贺菌整体表现出耐药增强的趋势,提示我国应进一步加强对抗生素使用的管控。我国福氏志贺菌的毒力因子也发生了改变,SHI-1毒力岛以及III型分泌系统相关基因簇呈现在多种型别菌株中扩散的趋势,开展毒力表型的相关研究,预先评估其对居民健康所造成的威胁,将显著降低我国福氏志贺菌出现新的流行爆发风险。综上所述,本研究利用高通量测序技术对我国福氏志贺菌进行了深入分析,揭示了我国福氏志贺菌基因组进化特征及其分子机制。明确了我国菌株在全球福氏志贺菌进化体系中的位置,描述了福氏志贺菌进入我国以及进一步在国内传播的过程,为我国福氏志贺菌的防控提供了重要的理论依据。深入考察了我国福氏志贺菌进化过程中血清型、耐药和毒力变化的分子机制,为进一步控制福氏志贺菌流行的措施制定提供了重要参考。研究结果提示多型别、高耐药的福氏志贺菌在我国广泛存在,具有丰富的遗传多样性以及复杂的形成原因。加强对福氏志贺菌的监测力度,警惕其由国外持续传入我国,关注国内菌株频繁的型别转换,控制其耐药性增强,对于我国细菌性痢疾的防控具有重要意义。