【摘 要】
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目的:前列腺癌是男性泌尿系肿瘤最常见的恶性肿瘤,严重危害我国男性的身体健康。ATM（Ataxia telangiectasia mutated）是共济失调毛细血管扩张症的突变基因,在许多肿瘤的演进过程中都发挥了重要作用,例如ATM是乳腺癌的易感基因,女性ATM突变携带者罹患乳腺癌的风险较高,ATM基因失活促使口腔鳞癌恶性演进,但ATM在前列腺癌中的功能还不明确,值得进一步研究。有文献报道,在前列腺
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目的:前列腺癌是男性泌尿系肿瘤最常见的恶性肿瘤,严重危害我国男性的身体健康。ATM（Ataxia telangiectasia mutated）是共济失调毛细血管扩张症的突变基因,在许多肿瘤的演进过程中都发挥了重要作用,例如ATM是乳腺癌的易感基因,女性ATM突变携带者罹患乳腺癌的风险较高,ATM基因失活促使口腔鳞癌恶性演进,但ATM在前列腺癌中的功能还不明确,值得进一步研究。有文献报道,在前列腺癌中ATM呈现促癌作用,另有文献报道它可能是一种保护基因,呈现抑癌作用。ATM与前列腺癌的关系,相关文献报道有正有反,但可以肯定的是,ATM的功能与前列腺癌细胞的生物学行为和患者的预后是密切相关的。通过分析ATM在前列腺癌中的表达情况,ATM表达与各临床病理特征和预后的关系,研究ATM在前列腺癌中的表达及临床意义。方法:（1）基于TCGA数据库中的前列腺癌样本和正常对照样本,整合GEPIA网站中的来自TCGA和GTEx的相关样本数据,纳入不同临床病理特征分组,分析ATM在其中的表达差异。（2）基于TCGA数据库分析ATM表达水平与患者总生存期的关系,ATM表达水平和Gleason评分与患者总生存期和无生化复发生存期的关系,使用“survival‖包和―survminer‖包生成Kaplan–Meier生存曲线图。（3）基于GO数据库和KEGG数据库对ATM进行功能和通路注释,基于STRING数据库,对ATM进行蛋白互作关系分析及可视化,基于TCGA数据库进行ATM甲基化水平差异分析。（4）临床收集2015年4月到2020年12月在我院泌尿外科住院接受前列腺癌根治性切除手术治疗的94例前列腺癌患者的癌组织和癌旁组织的病理白片,通过免疫组织化学染色的方法测定分析ATM在前列腺癌与癌旁组织中的表达差异,ATM表达与各临床病理特征及生化复发之间的关系。（5）统计学方法:分类资料使用卡方检验和Fisher检验,单因素和多因素使用COX回归模型,生存曲线使用Kaplan-Meier法,组间的差异分析使用Log-Rank检验,统计软件使用SPSS22.0,生存曲线图绘制使用Graphad5.0,规定P＜0.05具有统计学意义。结果:（1）基于TCGA和GTEx数据库分析发现前列腺癌样本中ATM的表达水平低于正常对照样本（median 3.123 vs 3.554）,且该表达差异显著（P＜0.001）。（2）基于TCGA数据库分析发现ATM高表达组前列腺癌患者的总生存率在大多数时间点均高于ATM低表达组。（3）GO功能注释发现ATM与110项GO term相关联,包括DNA损伤诱导蛋白质磷酸化、DNA损伤应答等。KEGG通路注释发现ATM参与p53信号通路、细胞周期等。（4）基于STRING数据库一共发现10个与ATM蛋白存在直接互作关系的蛋白,包括TP53蛋白等。对ATM蛋白及其互作蛋白进行GO、KEGG注释与富集分析,发现这些蛋白显著富集在DNA修复、DNA损伤应答的信号转导等生物学过程中,并且在细胞周期、同源重组等通路中显著富集。（5）基于TCGA数据库分析发现前列腺癌组织中ATM甲基化水平显著高于正常组织（P＜0.001）。（6）免疫组织化学染色分析结果显示:癌旁组织中ATM高表达率（62.8%）显著高于前列腺癌组织（47.9%）,且表达差异具有统计学意义（P=0.04）;ATM表达与Gleason评分、病理分期p T、切缘阳性和生化复发存在显著相关性（P＜0.05）,与年龄、PSA、神经侵犯和淋巴结转移无显著相关性（P＞0.05）。单因素、多因素COX回归分析显示ATM低表达是生化复发的独立危险因素（P=0.008,HR=3.576）。Kaplan-Meier分析显示ATM高表达患者的无生化复发生存期显著长于低表达者（P＜0.001）。结论:（1）、ATM在前列腺癌中可能是个抑癌基因,有可能成为新的治疗靶点。（2）、通过分析前列腺癌中ATM的表达情况,可能有预测生化复发的作用,为临床提供有效信息,帮助制定个性化的治疗方案。
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