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研究背景:AMPK是细胞重要的能量感受器,控制细胞能量代谢以及分解代谢路径。近年来,AMPK已经成为肿瘤预防和治疗的靶点之一,激活AMPK蛋白能抑制肿瘤细胞增殖。本课题主要分两部分进行:1、氯胍抗肿瘤作用和机制;2、苯乙双胍衍生物类AMPK激活剂构效关系定量分析。研究方法:本课题选用UMUC3、T24和A549三种癌细胞系。MTT实验检测细胞增殖、克隆形成实验和划痕实验分别用于检测氯胍对癌细胞集落形成和迁移的影响。Western blot实验检测氯胍对AMPK信号通路的影响。利用文献获得54种苯乙双胍类似物的IC50值并建立2D模型。化合物分成2组,其中40个化合物用于建模,余下的14个化合物用于对已建模型的测试。利用40个化合物进行结构定量分析并建立2D模型,利用该模型对余下的14个化合物进行分子对接以及分子描述,结果表明所有化合物都符合Lipinski五规则。实验结果:氯胍对呈剂量依赖性抑制3种癌细胞系增殖、克隆形成以及迁移。Western blot结果表明氯狐激活AMPK信号通路。所有建模组化合物满足Lipinski五规则,由40个建模化合物的回归分析得到的线性相关图显示出良好的线性,即[$PRES = 0.838(pIC50)+ 0.795],RMSE = 0.167以及R2 = 0.838。同时,14个进行测试的化合物相关性分析也显示良好的线性关系,即$PRES=1.013(pIC50)-0.072,RMSE = 0.169 以及 R2 = 0.848。且对这 14 个化合物分子对接发现,对接得分最高和最低的分别是P2(-10.066 Kcal/mol)和P21(-12.262 Kcal/mol)。结论:氯胍对以上3种癌细胞系表现出明显的抑制增殖和迁移的效果,且抑制肿瘤生长的活性较本课题组前期研究的二甲双胍显著提高,表明氯胍是很好抑制肿瘤生长的小分子,值得进一步研究。苯乙双胍衍生物P 21在分子对接中显示出最低分,预示苯乙双脈衍生物可能是通过激活AMPK信号通路治疗癌症更安全有效的双胍类化合物。