苦参总碱纳米乳凝胶的制备、体外评价及透皮作用机制研究

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目的:以苦参总碱为模型药物,制备用于治疗急性、亚急性湿疹的苦参总碱纳米乳凝胶,优选纳米乳凝胶的制备工艺,并进行体外表征和质量评价,同时对其体外透皮性能进行研究,并初步阐明其透皮作用机制。方法:首先,建立同时测定氧化苦参碱(OMT)和苦参碱(MAT)含量的HPLC方法并进行方法学考察;以苦参总碱溶解度、乳化能力为指标,选择油相、表面活性剂和助表面活性剂,采用伪三元相图法结合星点设计-效应面法优化纳米乳处方组成和比例,并以OMT和MAT单位面积累积透皮量为指标考察纳米乳的载药量,确定最佳处方并进行制备。其次,采用染色法和稀释法判别所制备纳米乳的类型,并对其形态、粒径、黏度、pH值等理化性质以及稳定性进行考察;利用超滤离心法测定纳米乳的包封率;建立OMT和MAT的体外透皮实验方法学,考察纳米乳的透皮特性。再次,以多指标综合评分筛选纳米乳凝胶基质的种类和用量,并考察纳米乳凝胶的制备方法,然后进行纳米乳凝胶的性状、形态、粒径、黏度等理化性质及高温高湿稳定性的考察;同时与苦参总碱不同体系进行体外透皮性能比较,采用胶带剥离法剥离大鼠皮肤角质层,比较苦参总碱纳米乳和纳米乳凝胶在完整皮肤与去角质层皮肤中的透皮特性并分别测定皮肤贮留量。最后,采用扫描电镜法、HE染色法和激光共聚焦法分别考察苦参总碱纳米乳和纳米乳凝胶对小鼠皮肤角质层和皮肤超微结构的影响,以初步阐明其透皮作用机制。结果:本实验所建立的同时测定OMT和MAT含量的HPLC法的方法学考察均符合要求;苦参总碱纳米乳的最佳处方为,油相:表面活性剂:助表面活性剂:苦参总碱:水=0.09:1.73:1.36:0.1:6.72。本实验制备的苦参总碱纳米乳为O/W型纳米乳,外观为圆整、均匀的球体,粒径适中,为牛顿流体,离心稳定性和在4℃、25℃、60℃条件下放置15d后的稳定性均较好,超滤离心法测得其包封率为82.15%。OMT和MAT体外透皮实验的方法学考察均符合要求,苦参总碱纳米乳的单位面积累积渗透量(Qn)和稳态渗透速率(Js)均高于水溶液。苦参总碱纳米乳的凝胶基质是以NP700和CP-934按0.4:0.25的质量比混合作为载体,所制备的纳米乳凝胶基本呈圆整均一的球体,粒径适宜,属非牛顿流体;苦参总碱纳米乳的Qn和Js最优,水凝胶和水溶液的透皮吸收均较差,纳米乳物理混合物的Qn和Js与纳米乳凝胶比较接近,但弱于纳米乳凝胶而高于O/W型乳膏。胶带剥离SD大鼠皮肤30次能完全剥离角质层,在去角质层皮肤的体外透皮实验中,苦参总碱纳米乳、纳米乳凝胶的Js分别是完整皮肤的4.72倍和4.58倍。同时相较于完整皮肤,纳米乳和纳米乳凝胶在去角质层皮肤中的贮留量均分别增加1.49倍和1.51倍。扫描电镜观察发现,正常小鼠皮肤角质层平滑光整,生理盐水处理6h后角质层出现轻微褶皱,而经纳米乳和纳米乳凝胶分别处理2h和6h后的皮肤角质层均发生不同程度的损伤,且纳米乳的作用强于纳米乳凝胶;HE染色法发现,生理盐水组皮肤结构基本完整,层次结构较清晰,纳米乳凝胶组的皮肤分层结构不明显,基底层排列不清,角质层明显疏松,而纳米乳组皮肤分层结构紊乱,间隙增大,角质层疏松变薄;激光共聚焦实验结果,对照组、纳米乳组和纳米乳凝胶组处理后的皮肤表面的荧光较强,深处荧光较弱,且在毛囊及其附属器附近的荧光较强,对照组的荧光均弱于纳米乳组和纳米乳凝胶组。结论:本实验制备的苦参总碱纳米乳载药量大,包封率高,形态圆整均匀,粒径较小,稳定性好,透皮速率快。纳米乳凝胶的黏度适中,对皮肤的黏附性和涂展性均较好,在完整皮肤和去角质层皮肤中的透皮性能均比苦参总碱其他体系好,透皮量大。苦参总碱纳米乳和纳米乳凝胶主要通过破坏皮肤角质层及皮肤超微结构进而透过皮肤发挥治疗作用,同时皮肤中的毛囊及其附属器对药物的透皮也发挥了一定的作用。因此,本实验所制备的苦参总碱纳米乳凝胶经皮给药治疗急性、亚急性湿疹具有可行性,同时可为其他皮肤病经皮给药制剂的研究提供新的方法和技术。
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