基于“肠-肝轴”理论探讨肠道菌群在重症肝损伤中的调控作用及分子机制研究

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研究背景与目的急性重症肝损伤是指患者短期内肝细胞大量发生坏死,引起病人肝功能急剧下降的严重临床综合征。该病情凶险,死亡率极高,是常见急危重症之一,主要病因包括药物性肝损伤、肝炎导致肝损伤以及脓毒症引起急性肝损伤等。目前,临床上缺乏急性重症肝损伤有效治疗措施,患者往往需要接受原位肝移植手术。肠道菌群与肝脏疾病具有紧密联系。然而,肠道菌群在急性重症肝损伤发生过程中的作用及机制仍未被完整阐述。本研究基于“肠-肝轴”理论,探讨肠道菌群在以药物性肝损伤及脓毒症诱导肝损伤为代表的急性重症肝损伤发生过程中的作用,旨在研究以肠道菌群为干预靶点针对急性重症肝损伤的诊疗措施。研究内容与方法1.探究肠道菌群与对乙酰氨基酚引起节律肝毒性的关系(1)通过抗生素以及菌群移植实验证明肠道菌群和对乙酰氨基酚诱导节律肝毒性的关系。(2)联用多组学方法筛选不同时间段小鼠体内肠道菌群关键代谢产物。2.阐述关键产物在对乙酰氨基酚诱导急性肝损伤发生过程中的作用(1)证明关键代谢产物在对乙酰氨基酚诱导肝毒性的作用及分子机制。(2)探索针对肠道菌群的干预措施,缓解对乙酰氨基酚的肝毒性。3.探究肠道菌群与脓毒症诱导肝损伤易感性的关系(1)通过构建小鼠盲肠结扎穿孔术模型,验证小鼠脓毒症诱导肝损伤易感性和肠道菌群的因果关系。(2)联用多组学方法筛选与脓毒症诱导肝损伤易感性的相关代谢产物。4.揭示关键代谢产物缓解脓毒症诱导肝损伤发生的作用(1)探索代谢产物在脓毒症发生过程的作用以及分子机制。(2)收集脓毒症病人样品进行验证。研究结果(1)肠道菌群产物1-苯基-1,2-丙二酮进入肝脏,消耗肝内谷胱甘肽含量,加剧氧化应激,介导对乙酰氨基酚节律肝毒性。(2)处理酵母可以降低小鼠体内1-苯基-1,2-丙二酮含量,缓解对乙酰氨基酚肝毒性。(3)肠道菌群产物格拉司琼通过抑制巨噬细胞炎症因子释放,保护脓毒症引起的肝损伤,介导小鼠脓毒症的易感性。(4)脓毒症病人粪便格拉司琼含量与肝损伤程度具有相关性。研究结论肠道菌群可以通过分泌代谢产物,靶向作用于宿主细胞,调控炎症反应及氧化应激等病理过程,参与急性重症肝损伤发生。未来,精准干预肠道菌群有望解决诊疗急性重症肝损伤的临床难题。
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