【目的与背景】膀胱癌在我国泌尿系肿瘤中发病率居首位。膀胱癌的发生与大多数肿瘤一样，是遗传因素与环境因素共同作用的结果，环境因素更为明显。已有研究报道，细胞色素P450 1A1(Cytochrome P450 141，CYP1A1)基因型可能单独，也可能联合谷胱甘肽S-转移酶(Glutathione S-transferase，GST)和N-乙酰基转移酶2(N-acetyltransferase 2，NAT2)基因型决定人群对于吸烟相关性肿瘤的遗传易感性；细胞色素P450 1A2(Cytochrome P450 1A2，CYP1A2)慢代谢个体显著增高膀胱癌的危险性；细胞色素P450 2C19(Cytochrome P450 2C19，CYP2C19)快代谢型和NAT2慢代谢型使膀胱癌的易感性增高。但目前对细胞色素P450 4B1(Cytochrome P450 4B1，CYP4B1)基因多态性，尤其是对其基因多态性与膀胱癌易感性间关系的研究还较少，结论尚不确定。本研究用病例对照研究设计，以确诊的膀胱癌患者和非肿瘤对照患者为研究对象，通过检测CYP4B1等位基因和基因型的分布，探讨CYP4B1基因多态性与膀胱癌易感性的关系，及CYP4B1基因多态性与吸烟、职业暴露、环境因素和嗜食熏肉等环境因素交互作用对膀胱癌发病的影响，为膀胱癌的发生和防治提供理论依据。【材料与方法】1．研究对象病例组和对照组均为2006年2月～2007年1月郑州大学第一附属医院泌尿外科住院患者，研究设计得到郑州大学医学伦理委员会认可。病例组(127例)为组织病理学确诊的膀胱癌患者；其中，患有全身其他器官肿瘤，如：肾上腺瘤，肾脏、输尿管、前列腺、生殖系统及其他系统肿瘤者均被排除于病例组之外。对照组(125例)为非肿瘤同期住院患者；其中，患有全身其他器官肿瘤，如：肾上腺瘤，肾脏、输尿管、前列腺、生殖系统及其他系统肿瘤者均被排除；有明确膀胱癌家族史者，前列腺特异抗原(PSA)＞4ng/ml的前列腺增生(BPH)患者，膀胱粘膜白斑及腺性膀胱炎患者等被排除于对照组之外。两组所选对象均为河南省汉族人群，抽取其外周静脉血提取DNA为研究对象；两组年龄、性别构成均衡，具有可比性。2．流行病学调查所有研究对象均按照统一设计的流行病学问卷调查量表进行有关职业、环境、生活方式、吸烟史、家族史及肿瘤相关资料和一般情况调查。3．基因型检测调查对象抽取外周静脉血2～3ml，用“酚—氯仿”法提取DNA；应用PCR单链构象多态性分析(Single-Strand Conformation Polymorphism，SSCP)和直接测序分析，对细胞色素P450 4B1(CYP4B1)的各个常见突变基因位点进行基因检测分析，根据聚丙烯酰胺凝胶电泳结果中的条带出现情况和直接测序分析结果判断各等位基因和基因型分布情况。4．统计学分析采用SPSS 12.0 for Windows统计分析软件包，以χ~2检验检测病例组和对照组中等位基因频率和基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡；分析病例组和对照组中等位基因和基因型分布的差异性、基因型与膀胱癌临床分期的关系以及基因型与环境因素的相互关系；用χ~2检验和χ~2分割检验分析基因型与膀胱癌各病理分级之间的关系；以非条件Logistic回归分析研究环境危险因素与膀胱癌易感性之间的相关性。检验水准a=0.05，χ~2分割检验a=0.0167，以比值比(Odds radio，OR)和95％的可信区间(Confidence Intervals，CI)表示相对危险度。【结果】1．基因型检测结果病例组和对照组中CYP4B1等位基因频率分布均符合Hardy-Weinberg平衡。1．1 CYP4B1C517T检测结果CYP4B1C517T野生型(C/C)在病例组和对照组中的分布频率分别为39.4％(50/127)和56.0％(70/125)，突变杂合子(C/T)在病例组和对照组中的分布频率分别为51.2％(65/127)和36.8％(46/125)，突变纯合子(T/T)在两组中分别为9.4％(12/127)和7.2％(9/125)。1．2 CYP4B1 Exon 8检测结果野生型等位基因为CYP4B1Exon 8的优势等位基因，在病例组和对照组中分别为65.4％(166/254)和75.6％(189/250)。CYP4B1 Exon 8 Wt在病例组和对照组中的分布频率分别为36.2％(46/127)和56.8％(71/125)，Wt/AT881-882del+G993A+C1018T在两组中的分布频率分别为58.3％(74/127)和35.2％(44/125)，AT881-882del+G993A+C1018T的分布频率分别为3.1％(4/127)和2.4％(3/125)，Wt/G993A在病例组中未检测到。1．3 CYP4B1C1123T检测结果CYP4B1C1123T野生型(C/C)在病例组和对照组中的分布频率分别为40.2％(51/127)和64.2％(78/125)，突变杂合子(C/T)在病例组和对照组中的分布频率分别为56.7％(72/127)和35.2％(44/125)，突变纯合子(T/T)在两组中分别为3.1％(4/127)和2.4％(3/125)。2．基因型与膀胱癌易感性的关系CYP4B1C517T、AT881-882del+G993A+C1018T和C1123T突变型基因在病例组和对照组中的分布存在显著性差异，与膀胱癌之间存在相关性(P=0.008，P=0.000，P=0.000)。G993A突变型在病例组和对照组中分布的差异没有统计学意义(P=0.188)，与膀胱癌之间无显著性关联。3．基因型与膀胱癌肿瘤特征的关系CYP4B1C517T、AT881-882del+G993A+C1018T、G993A和C1123T基因型与膀胱癌病理分级和临床分期间均无显著相关性(P=0.093，P=0.689；P=0.531，P=0.341；P=0.900，P=0.122和P=0.855，P=0.630)。4．环境危险因素与膀胱癌易感性的关系吸烟、职业暴露和嗜食熏肉是膀胱癌发病的危险因素(OR值分别为2.541、2.246和2.556)。女性膀胱癌发病危险性明显低于男性(OR=0.275，95％CI：0.168-0.597)。5．基因型和环境危险因素交互作用与膀胱癌易感性的关系CYP4B1C517T、AT881-882del+G993A+C1018T和C1123T突变型基因与吸烟、职业暴露和嗜食熏肉因素之间均存在交互作用，增加膀胱癌的发病风险。【结论】1．CYP4B1C517T、AT881-882del+G993A+C1018T和C1123T突变与膀胱癌的关系密切，携带上述突变等位基因的个体患膀胱癌的危险性明显增加2．CYP4B1C517T、AT881-882del+G993A+C1018T、G993A和C1123T基因型与膀胱癌病理分级和临床分期间均无显著相关性3．吸烟、职业暴露和嗜食熏肉是膀胱癌的危险因素；女性发病风险低于男性4．CYP4B1C517T、AT881-882del+G993A+C1018T和C1123T突变型基因与吸烟、职业暴露和嗜食熏肉因素之间的交互作用，增加了膀胱癌的发病风险