【摘 要】
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研究背景:近年来,针对抑制性免疫检查点（如程序性死亡受体1,PD-1;细胞毒T淋巴细胞相关抗原4,CTLA-4）的单克隆抗体免疫治疗已经在多种恶性肿瘤中取得了显著疗效,但随之而来的原发性和继发性耐药成为了临床上不可忽视的新问题,严重影响其临床疗效。目前观点认为,免疫治疗的耐药性与肿瘤细胞的局部免疫和基因突变有关,如何预测免疫治疗的有效性仍然是个挑战。我们知道,肿瘤患者在多次使用抗PD-1抗体后,外
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研究背景:近年来,针对抑制性免疫检查点（如程序性死亡受体1,PD-1;细胞毒T淋巴细胞相关抗原4,CTLA-4）的单克隆抗体免疫治疗已经在多种恶性肿瘤中取得了显著疗效,但随之而来的原发性和继发性耐药成为了临床上不可忽视的新问题,严重影响其临床疗效。目前观点认为,免疫治疗的耐药性与肿瘤细胞的局部免疫和基因突变有关,如何预测免疫治疗的有效性仍然是个挑战。我们知道,肿瘤患者在多次使用抗PD-1抗体后,外周血免疫系统也会发生动态变化,但目前人们对这方面的研究并不多。在本研究中,我们探索了外周血免疫细胞群的变化与抗PD-1抗体耐药的关系及其潜在的分子机制。研究方法:我们利用质谱流式细胞术来检测外周血单个核细胞上的表面分子表达情况,并划分细胞群,寻找特殊细胞群,探索该细胞群与抗PD-1抗体的疗效关系。除此之外,我们收集另外的临床标本,利用普通流式细胞术验证我们的结论。最后,在B16-F10黑色素瘤细胞移植小鼠上,通过阻断该群细胞及瘤内注射相关细胞因子,观察抗PD-1抗体的治疗效果,探索潜在的分子机制。实验结果:1、质谱流式细胞术结果分析显示,抗PD-1抗体免疫治疗能引起黑色素瘤和头颈部肿瘤患者全身免疫系统的动态变化。2、通过质谱流式细胞术结果分析,确定了变化最显著的免疫细胞群,即CXCR3+CD4+CD8-T细胞,多次使用抗PD-1抗体能引起其在外周血中比例的动态变化。3、外周血中高比例的CXCR3+CD4+CD8-T细胞与抗PD-1抗体的耐药性相关,并利用普通流式细胞术验证此结论。4、小鼠黑色素瘤移植瘤模型显示,阻断CXCR3能导致抗PD-1抗体抑瘤效果减弱,而瘤内注射CXCL9/10能增强抗PD-1抗体的抑瘤效果。结论:我们的研究阐明了外周血中CXCR3+CD4+CD8-T细胞的比例与抗PD-1抗体的疗效相关,机制为:CXCR3+CD4+CD8-T细胞在外周血中的比例较高可能是由于IFN-γ分泌型T细胞无法进入肿瘤组织,从而导致抗PD-1抗体治疗失败。我们认为,从使用抗PD-1抗体治疗开始,就监测外周血中CXCR3+CD4+CD8-T细胞的比例变化,能早期预测药物的反应性,指导临床医生选择合适的治疗方法并提高抗PD-1抗体的临床反应率。总之,该研究为临床早期预测抗PD-1抗体的耐药提供了一种新的可能性的生物标志物。
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