抗2型糖尿病海洋溴酚化合物HPN合成优化与药理研究

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随着人类生活水平的提高,糖尿病成为威胁人类健康另一个重要的因素,糖尿病患者数量与日俱增,其中大部分是2型糖尿病患者。蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是PTPs家族中重要一员,在胰岛素信号转导和瘦素信号转导中起着重要负调控作用,并成为治疗2型糖尿病的新靶点。  在众多小分子PTP1B抑制剂中,海洋溴酚化合物HPN展现出良好的潜力。HPN对PTP1B的IC50达到了0.63μM,对其它PTPs(TCPTP, LAR,SHP-1,SHP-2)具有良好的选择性(大于50倍)。  本研究对HPN合成工艺的优化进行了探索,对关键步骤进行了反应溶剂、反应温度等方面的筛选,简化了部分合成步骤,并发现了HPN合成最后步骤中浓缩温度是造成反应产率不稳定的关键因素。除此之外,还进行了HPN合成新路线的尝试。  通过对HPN的稳定性研究,初步制定出了HPN保存方式。研究中发现HPN性质活泼,应避光干燥低温保存。随后,以db/db糖尿病小鼠为模型,考察了HPN治疗Ⅱ型糖尿病相关的药效学作用。试验期间对各组动物进食及饮水等一般情况、体重进行观察;试验期间及给药完毕进行血糖、血脂、糖化血红蛋白、糖化血清蛋白、胰岛素等指标的检测;进行腹腔注射葡萄糖耐量试验。结果显示,HPN对db/db小鼠有明显降低血糖作用,进而部分改善多饮、多食和肥胖等Ⅱ型糖尿病相关症状,还可明显降低模型动物高胰岛素水平。
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