【摘 要】
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喹啉骨架具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗氧化和自由基清除活性等广泛的生物活性,倍受研究者青睐。尤其是以喹啉为核心骨架进行抗菌药物的开发,具有潜在的应用前景。课题组前期研究发现2,8-二（三氟甲基）喹啉是优良的抗菌先导分子,因此,本论文以2,8-二（三氟甲基）喹啉作为先导模型,通过多样性导向合成和活性官能团导向合成策略在4位引入活性基团和优势抗菌片段,合成多个系列衍生物,系统评价其对农业病原
【基金项目】
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国家科学技术部； 国家自然科学基金委员会；
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喹啉骨架具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗氧化和自由基清除活性等广泛的生物活性,倍受研究者青睐。尤其是以喹啉为核心骨架进行抗菌药物的开发,具有潜在的应用前景。课题组前期研究发现2,8-二（三氟甲基）喹啉是优良的抗菌先导分子,因此,本论文以2,8-二（三氟甲基）喹啉作为先导模型,通过多样性导向合成和活性官能团导向合成策略在4位引入活性基团和优势抗菌片段,合成多个系列衍生物,系统评价其对农业病原真菌和人畜共患病原细菌的抗菌活性,深入探讨构效关系,并进一步对高活性化合物的抗菌作用机制进行研究。研究内容分述如下:1.2,8-二（三氟甲基）喹啉4位修饰的肼衍生物的设计及其杀菌活性评价在课题组前期工作的基础上,选择2,8-二（三氟甲基）喹啉作为优势抗菌骨架,在4位引入肼作为连接基团,然而分别与不同取代的醛、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯和异硫氰酸酯反应得到结构多样性的腙、酰肼、磺酰肼、氨基脲和氨基硫脲类衍生物。系统评价多系列化合物对六种植物病原真菌和两种人源性细菌的抗菌活性。结果表明大部分化合物对农业真菌具有良好的抗菌活性,其中化合物化合物4a-4对灰葡萄孢菌的抗菌活性最强,EC50小于5μg/m L,此外在100μg/m L浓度时,4a-4对于其他五种植物病原真菌的抑制率均大于70%,表明4a-4具有广谱的抗菌活性。2.2,8-二（三氟甲基）喹啉4位含氮杂环衍生物的设计及其杀菌活性评价在前一章研究基础上,2,8-二（三氟甲基）喹啉4位引入肼功能基可以提升母核对真菌的抑制作用,同时,对金黄色葡萄球菌具有较高的抑制活性。基于此,本研究设计将4位肼转变成含氮杂环,保留两个氮原子相连,分别在喹啉的4位引入吡唑和1,2,3-三唑设计并合成了两类衍生物,评价其对植物真菌和人源性细菌的抑制作用。结果发现,化合物6a-8在100μg/m L浓度下对灰葡萄孢菌的抑制率达到了70.06%,对金黄色葡萄球菌的抑制率也接近了100%,为后续全新杀菌化学实体的开发设计提供了思路和理论基础。3.高活性化合物4a-4的作用机制研究本研究选取了高活性化合物4a-4,同时选取了灰葡萄孢菌作为受试菌种,通过孢子萌发、扫描电镜和活体保护等实验初步探究了该化合物对灰葡萄孢菌的作用机制。研究表明化合物4a-4可能是破坏了菌丝的细胞壁,改变了细胞膜通透性,从而影响了细胞正常生长代谢。
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