血管内皮对于血管结构的完整性与正常功能的维持具有重要作用。血管内皮功能紊乱是多种心血管疾病，如动脉粥样硬化、糖尿病、高血压等共有的病理生理过程。血管内皮受多种细胞因子的共同调控，其中血管新生因子在其中发挥着关键作用。AGGF1，又名VG5Q，是2004年被鉴定与克隆的血管新生因子家族新成员，也是KTS（血管畸形骨肥大综合征）的第一个致病基因。除参与血管新生、个体发育等过程外，AGGF1对血管内皮的保护作用及相关信号通路，目前尚不清晰。本研究探讨了AGGF1参与血管内皮保护的2个途径，即抗内皮凋亡与抗内皮炎症反应，并进一步揭示了其相关的分子机制。核心发现如下:　　1.AGGF1通过调控mTORC2/RICTOR-AKT-FOXO1-Bim信号通路促进内皮细胞的存活。　　在内皮细胞中，我们发现AGGF1可以被多种临床相关凋亡刺激因素诱导表达上调，如缺血、缺氧、高糖、氧化型低密度脂蛋白等，推测AGGF1参与了内皮凋亡的过程。在血清饥饿诱导的细胞凋亡模型，过表达AGGF1后发现内皮细胞凋亡被抑制，相反，敲低AGGF1后，内皮细胞存活率显著下降，证明AGGF1负调控内皮凋亡过程。AGGF1激活AKT而非MAPK抗凋亡信号通路。全基因组表达谱和蛋白磷酸化分析揭示了AGGF1激活的AKT下游抗凋亡信号通路，即FOXO1-Bim。更重要的是，AGGF1对AKT的激活不通过经典的PI3K途径，而由mTORC2/RICTOR介导。PI3K的抑制剂不能阻断AGGF1对AKT的磷酸化，AGGF1不直接影响PI3K的活性，而敲低RICTOR（mTORC2重要的组成原件）后可以显著抑制AGGF1的抗凋亡功能与对AKT的激活。在抗凋亡过程中，AGGF1没有被分泌，而是定位于细胞核发挥转录调控功能。AGGF1结合到RICTOR的启动子区域(-138到-383 bp)，促进其转录表达，进而激活AKT信号通路，最终阻断了凋亡过程的发生。AGGF1的抗凋亡功能与信号通路在缺氧诱导的内皮凋亡模型与缺血缺氧体内模型中同样成立。进一步研究发现，AGGF1的FHA结构域对其细胞核定位与抗凋亡功能的执行发挥着充分必要的作用。因此，本研究首次发现了血管内皮中，作为一个转录调控因子，由AGGF1介导的一个新的抗凋亡途经，即AGGF1-mTORC2/RICTOR-AKT-FOXO1-Bim信号通路，并且AGGF1的FHA结构域对该信号通路的激活与抗凋亡功能的实现有重要作用。　　2.AGGF1通过抑制ERK-NF-κB信号通路阻断TNF-α介导的内皮激活。　　在内皮细胞中，我们发现临床相关的促炎因子可以诱导AGGF1表达上调，揭示AGGF1可能参与内皮炎症反应。在TNF-α诱导的内皮细胞激活模型中，AGGF1过表达的内皮细胞对TNF-α诱导的单核细胞粘附反应减弱，同时检测到炎症相关分子，如粘附分子E-Selectin和ICAM-1以及趋化因子IL-8在mRNA和蛋白水平的表达下降。相反，AGGF1被敲低后，导致炎症因子的表达增加、单核细胞与内皮细胞的相互作用增强，证明AGGF1抑制了内皮细胞的激活。AGGF1过表达有效阻止TNF-α触发的NF-κB途径，表现为NF-κB启动子活性的降低，细胞核转位被阻断，以及磷酸化的减弱。此外，IκBα蛋白水平有所增加。AGGF1对NF-κB途径的抑制通过降低ERK的磷酸化来完成。同时， FHA结构域对于维持AGGF1的抗炎功能有重要作用。因此，我们首次揭示了AGGF1的内皮抗炎功能，并且证实AGGF1通过拮抗ERK/NF-κB信号通路抑制TNF-α介导的内皮激活。　　综上所述，本研究发现AGGF1对于血管内皮具有强烈的保护作用，体现为AGGF1可以抑制内皮细胞凋亡与内皮炎症的发生。同时，首次揭示了AGGF1内皮保护的相关机制，这将为临床治疗和诊断由内皮功能紊乱导致的心血管疾病提供新的理论依据。