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EBT（3,4,5-三甲氧基-3-羟基-4-乙氧基二苯乙烷）为课题组自主研发的抗肿瘤药物,作为一种微管蛋白抑制剂,对肿瘤细胞有良好的抑制作用。然而EBT的溶解度低,口服吸收差,生物利用度低,影响了临床疗效。EBTP为EBT的酚羟基上引入磷酸基团得到水溶性前药,其抗肿瘤活性在结构修饰后得到了增强。本课题拟制备EBT自微乳给药系统（self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS）和EBTP-SMEDDS,开发一种稳定性好、安全高效的药物递送系统,有效解决EBT水溶性低,口服吸收差的问题,提高EBT在体内的生物利用度。建立了EBT和EBTP的体外HPLC分析方法,并进行方法学试验。考察EBT和EBTP在不同介质中的表观溶解度及油水分配系数,为处方的筛选优化提供依据。EBT的HPLC条件:选用Phenomenex luna柱（4.6×250 mm,5μm）;流动相为乙腈-水溶液,梯度洗脱;流速1.0 m L/min;检测波长276 nm;柱温30℃。EBT在0.5～100μg/m L范围内线性关系良好,回收率99.86～99.97%,精密度、重复性和稳定性的RSD均小于2%。EBTP的HPLC条件:选用Phenomenex luna柱（4.6×250 mm,5μm）;流动相为乙腈-30 mmol磷酸二氢钾水溶液,梯度洗脱;流速1.0 m L/min;检测波长276 nm;柱温30℃。EBTP在1～100μg/m L范围内线性关系良好,专属性强,定量限为0.20μg/m L,检测限为0.06μg/m L,回收率大于99%,精密度和稳定性的RSD较小,符合方法学要求。测定EBT和EBTP在不同介质中的表观溶解度,表明EBT为难溶性药物,其表观溶解度随着pH的降低而减小,EBTP易溶于水,其表观溶解度受p H的影响较小。油水分配系数结果说明EBT为脂溶性较好,EBTP的水溶性较好,EBT的Log P大于2,EBTP的Log P小于2。通过辅料相容性试验、伪三元相图法和星点设计-效应面法对处方进行优化,得到EBT-SMEDDS的最优处方:油相36.2%、乳化剂37.21%、助乳化剂26.59%、72.5 mg/g的EBT;EBTP-SMEDDS的最优处方:油相39.98%、乳化剂30.01%、助乳化剂30.01%、65.33 mg/g的EBTP。EBT-SMEDDS经蒸馏水稀释后外观澄清透明,透射电镜下观察所形成的乳滴呈圆球形,分布均匀,粒径为41.21±0.88nm,PDI为0.093±0.042,Zeta电位为-29.33±0.61 m V,包封率为97.11±0.22%,载药量为72.46±0.26 mg/g。EBTP-SMEDDS经稀释后的乳滴呈形态均匀呈球形,粒径为35.46±0.43 nm,PDI为0.07±0.01,Zeta电位为-21.47±0.86 m V,包封率为99.31±0.21%,载药量为63.33±0.24 mg/g。EBT-SMEDDS和EBTP-SMEDDS在离心、不同温度以及长期放置的条件下均表现出良好的稳定性,体外释放试验表明EBT的溶解度有所提升,EBT-SMEDDS释放速度快于EBT,累计释放率明显较高,EBTP-SMEDDS的释放速度比EBTP快,且累计释放率高于EBTP。药动学试验结果表明大鼠灌胃口服EBT、EBT-SMEDDS、EBTP和EBTP-SMEDDS后,EBT-SMEDDS的达峰血药浓度Cmax为3.26μg·m L-1高于EBT的Cmax1.93μg·m L-1;EBTP的Cmax为4.03μg·m L-1,EBTP-SMEDDS的Cmax为4.19μg·m L-1,表明进一步提高了吸收。EBT的平均驻留时间MRT为6.14 h,EBT-SMEDDS为7.65 h,EBTP为8.27 h,EBTP-SMEDDS为10.79 h,平均驻留时间有所延长。EBT的半衰期T1/2为5.72 h,EBT-SMEDDS的T1/2为7.06 h,EBTP的T1/2为5.85h,EBTP-SMEDDS的T1/2为4.92 h。EBT-SMEDDS的相对生物利用度比EBT原料药提高了2.22倍。EBTP-SMEDDS的相对生物利用度比EBTP原料药提高了1.40倍,与EBT原料药相比提高了4.23倍。EBT-SMEDDS和EBTP-SMEDDS的制备工艺便捷,稀释后的微乳粒径小,分布均匀、稳定性好,体外释放符合一级动力学方程。药动学实验结果表明,自微乳制剂与原料药相比,药动学参数AUC0-24h、Cmax、MRT存在明显差异,EBT-SMEDDS和EBTP-SMEDDS的AUC0-24h明显高于EBT,生物利用度得到了有效的提高,达到了试验预期的目的。