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狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)累及半数以上的系统性红斑狼疮患者(systemic lupus erythematosus,SLE),是SLE患者死亡的主要风险之一;并且约有25%的LN患者10年后进展为终末期肾脏病(end stage renal disease,ESRD)。及时使用有效的免疫抑制剂对控制LN疾病活动和保护肾功能至关重要。因此,在过去几十年中,国内外开展了大量的临床试验来提高LN的治疗疗效。环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)和霉酚酸酯(mycophenolatemofetil,MMF)的应用是LN治疗史上的两个里程碑事件,这两种药物也被多个指南推荐为治疗Ⅲ型和Ⅳ型狼疮性肾炎的一线药物。其他治疗药物和方法如钙调磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitors,CNIs),联合激素、他克莫司(tacrolimus,TAC)和 MMF的多靶点疗法(multi-targettherapy,MT),以及生物制剂(biologicalagents)等也开展了大量的研究。来自美国肾脏病数据系统的研究显示,在美国,1995年到2010年间,LN导致的ESRD发生率停止了增长,在2005年开始呈现下降的趋势。考虑到LN在治疗及预后上有明显的种族差异,以及中国与美国在医疗系统和专业教育上存在的差异,其临床实践模式和患者的结局可能不同,而中国LN群人缺乏这方面的数据。本文将利用国家肾脏病临床医学中心经肾活检明确诊断的LN队列,评价1994年到2010年LN患者的临床病理变化、治疗模式的改变,以及治疗疗效和远期肾脏预后的变化,揭示真实世界中的医疗状况,探索治疗中潜在的改善空间。研究一:狼疮性肾炎治疗模式的变迁目的:评估过去十几年间狼疮性肾炎(LN)患者临床病理表现的变化,及治疗模式的变迁。方法:利用国家肾脏病临床医学中心1994年至2010年间经肾活检明确诊断的LN队列,将患者分为1994-1998年、1999-2004年、2005-2010年三个时间段,比较患者入院肾活检时的临床特征、病理特征,并根据不同病理类型分析治疗模式的变化规律。结果:共1945例患者纳入本研究,其中1994年到1998年182例,1999年到2004年584例,2005年到2010年1179例。随时间推移LN患者疾病病程逐渐缩短,年代较早的患者活检时肾功能更差、高慢性化指数比例更高,年代较后的患者活检时SLEDAI评分更高、尿蛋白水平和尿沉渣红细胞计数更高,而补体C3、C4水平较低。1994年到2010年间,患者诱导治疗方法变得更加多样化。在增殖型LN的诱导治疗中,CTX的使用率从28.5%升高至35.4%,后降低至25.6%(趋势P值=0.014),但仍是2005-2010年的主要诱导治疗方法之一;MMF从15.6%升高至25.4%(趋势P值=0.001),多靶点疗法从0%升高至25.5%(趋势P值=0.001),MMF和多靶点疗法也逐渐成为主要的诱导治疗方法;激素联合雷公藤(Tripterygium wilfordii,TW)使用率从40.4%下降至14.5%(趋势P值<0.001)。Ⅱ型和V型LN治疗模式整体没有太大的改变。ACEI/ARB使用率在增殖型和V型LN中明显提高。结论:从1994年至2010年,LN患者活检时疾病慢性化程度降低,而活动性程度增加,更多患者得到了早期诊断和早期治疗。临床使用循证医学等级更高的免疫抑制剂比例逐渐上升。增殖型LN的治疗模式发生了巨大的转变。研究二:狼疮性肾炎治疗疗效变化与预后的改善目的:评估过去十几年间狼疮性肾炎(LN)患者诱导治疗疗效及预后的变化。方法:利用国家肾脏病临床医学中心1994年至2010年间经肾活检明确诊断的LN队列,将患者分为1994-1998年、1999-2004年、2005-2010年三个时间段,使用Kaplan-Meier法、COX回归等分析诱导治疗后缓解率、肾脏复发率和肾脏生存率,比较不同组间风险比。结果:从1994年到2010年,LN患者6个月的累积总缓解率从33.6%升高到75.7%(HR 3.00,95%CI 2.44-3.67,趋势P值<0.001),6个月的累积完全缓解率从 10.3%升高到 25.1%(HR2.92,95%CI 2.26-3.76,趋势P值<0.001)。从1994年到2010年,LN患者整体复发率从62.3%下降到39.3%,复发风险比呈降低趋势(1999-2004 年 HR 0.88,95%CI 0.67-1.16;2005-2010 年 HR 0.72,95%CI 0.55-0.95;1994-1998 年为对照,趋势 P 值=0.01)。1994-1998 年、1999-2004年、2005-2010年5年肾脏生存率分别为92.6%、90.6%、94.3%,10年肾脏生存率分别为81.7%、86.2%和89.3%。使用带依时协变量的COX回归模型分析不同年代组间发生ESRD的风险比,发现1994-1998年与1999-2004年随访10年内发生ESRD风险无明显差异;1999-2004年与2005-2010年随访4.5年内ESRD风险比无明显差异,4.5年后2005-2010年发生ESRD的风险逐渐降低。5 年时 1994-1998 年与 1999-2004 年的 ESRD 风险比为 0.71(95%CI 0.29-1.73),2005-2010 年比 1999-2004 年低 56%(HR 0.44,95%CI 0.20-0.93);10年时 ESRD 风险比分别为 1.13(95%CI 0.41-4.19)、0.13(95%CI 0.04-0.44),患者肾脏远期预后逐渐改善,以2005-2010年改善更为明显。亚组人群分析中,发现男性LN患者的总缓解率、完全缓解率、复发率、ESRD风险比均没有明显变化。结论:从1994年到2010年,LN患者的诱导治疗疗效得到了明显的提高;LN患者诱导治疗后肾脏复发情况明显改善;LN患者的肾脏远期预后也得到明显改善。需要关注男性LN患者的治疗及预后。鼓励中国临床医生在狼疮性肾炎的临床实践中使用更多有循证医学证据的治疗方法。