【摘 要】
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沙利度胺及其结构衍生物来那度胺和泊马度胺是一类治疗多发性骨髓瘤的免疫调节剂（IMiDs）。沙利度胺最初作为镇静剂在德国上市,但因其强烈的致畸性作用而被禁用。科学家后来发现能有效缓解麻风结节性红斑患者的症状,以及在麻风治疗中可抑制肿瘤坏死因子的表达。沙利度胺、来那度胺和泊马度胺先后被FDA批准用于多发性骨髓瘤患者的治疗药物,CRBN（Celeblon）为该类免疫调节剂的作用靶点。CRBN是一种E3泛
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沙利度胺及其结构衍生物来那度胺和泊马度胺是一类治疗多发性骨髓瘤的免疫调节剂（IMiDs）。沙利度胺最初作为镇静剂在德国上市,但因其强烈的致畸性作用而被禁用。科学家后来发现能有效缓解麻风结节性红斑患者的症状,以及在麻风治疗中可抑制肿瘤坏死因子的表达。沙利度胺、来那度胺和泊马度胺先后被FDA批准用于多发性骨髓瘤患者的治疗药物,CRBN（Celeblon）为该类免疫调节剂的作用靶点。CRBN是一种E3泛素连接酶的“底物接受器”,在IMiDs作用于CRBN后,可激活E3泛素连接酶,使底物蛋白快速泛素化而被蛋白酶体识别并降解。目前所有的CRBN配体都是从沙利度胺衍生而来,并且它们存在较小的结构差异,而这种结构的单一性导致了它们在临床上的耐药性问题。本文通过深入研究IMiDs与CRBN相互作用的3D构效关系,采用计算机辅助药物设计与传统药物设计技术相结合的方法设计了两类不同的CRBN配体,以期解决IMiDs的结构单一性和临床耐药的问题,并提供更多优良的CRBN配体用于目前蓬勃发展的PROTACs药物设计。本文合成了第一类目标化合物5个,第二类目标化合物19个。采用TR-FRET方法进行了酶水平的活性测试,对照药物来那度胺与CRBN蛋白结合的IC50=2.69μM,目标化合物YJ-3a与CRBN蛋白结合的IC50=41.51n M,YJ-4b、YJ-5c、YJ-5h与CRBN蛋白结合的IC50分别为206.00n M、210.80n M和281.90n M,均显著优于来那度胺。YJ-4h、YJ-5a、YJ-5b与CRBN的结合抑制率分别为3.09μM、3.31μM和4.87μM,与来那处于同一数量级且相差不大。在本文设计合成的24个目标化合物中,4个目标化合物对CRBN蛋白的结合抑制作用显著优于来那度胺,有进一步开发应用前景。
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