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Combretastatin A-4(CA-4)是一个优秀的抗肿瘤先导化合物,它本身是一个高效的微管抑制剂,能通过与秋水仙碱位点的结合产生细胞毒和血管破坏作用。CA4衍生物构效关系研究表明顺式双键构型、A环上的3,4,5-三甲氧基、B环上的4’-甲氧基都对保持活性具有重要作用。最近报道的许多高活性的含吲哚结构的CA-4类似物,它们通过单原子桥(羰基、亚甲基、硫原子、氨基等)连接苯环与吲哚结构。我们采用生物电子等排原理、拼合原理以及计算机辅助药物设计等手段,将上述吲哚衍生物结构中的连接桥分别替换为硒原子/硫原子或哌嗪/氨基哌啶等结构,同时以吲哚结构作为A/B环,共设计了三个系列目标化合物。第Ⅰ/Ⅱ系列化合物主要通过二硒/二硫化合物与吲哚化合物的硒化/硫化反应、硒醚/硫醚的氧化反应以及烯丙基醚的O-脱烯丙氧基化等反应来制备,而第Ⅲ系列化合物主要通过缩合、磺酰化以及Buchwald-Hartwig交叉偶联反应等来制备。我们采用微波辅助合成的手段对第Ⅰ系列中的硒醚化合物的合成方法进行了改进,3-硒化反应效率显著提高。对含有3’-OH的第Ⅱ系列目标化合物我们采用了更温和的超声催化的两步反应,在室温下通过3-硒化/3-硫化以及O-脱烯丙基化反应对其进行合成,与非超声条件相比,反应速率和收率都有明显提高。我们还比较了同时/分别带有酯基和烯丙氧基的底物在超声条件下的脱烯丙基化反应,并发现超声条件能对O-脱烯丙基化反应有很好的促进作用,而酯基的还原反应受超声条件影响较小,因而可以实现超声催化下选择性的对烯丙基醚进行O-脱烯丙基化或者O-脱烯丙基化的同时将酯基还原。采用MTT法以三种瘤株对目标化合物的抗增殖活性进行了测试,实验结果表明大多数化合物表现出了良好抗肿瘤活性,部分化合物的IC50在纳摩尔数量级,活性与CA-4接近或相当,具有进一步研究的价值。我们选择抗增殖活性较好的化合物进行了体外微管聚合抑制实验、免疫荧光染色实验以及秋水仙碱位点的分子对接实验,这些实验结果证明受试化合物对微管蛋白的抑制作用与CA-4相似,表明其作用靶点很有可能是微管蛋白。