随着计算机技术的不断进步，基于计算机的理论研究方法已被越来越广泛的应用于药物开发中。本研究采用理论研究方法从两方面对疾病的发病机制和相关药物开发提供指导。 1．小分子药物的ADME/T—QSAR模型。越来越多的实例表明，除了药理性质之外，药物的ADME/T(吸收，分布，代谢，排泄与毒性)性质对成功筛选临床药物至关重要。建立理论ADME/T模型对这些性质进行预测就十分必要。定量结构—活性关系(QSAR)方法的提出，为建立理论模型提供了有力手段。在以往的研究中，我们已经逐步建立了一些与药物吸收(角膜渗透性、MDCK细胞通透性)、分布(BBB通透性)、代谢(表观分布容积)和排泄(P—糖蛋白活性)等相关的MI-QSAR或QSAR预测模型。为了完善这一预测系统，本文中我们又建立了苯酚类药物的毒性预测模型。选取了110个苯酚类药物分子作为训练集，利用分子内描述子与其活性参数log 1/IGC50由多元线性回归分析方法建立了QSAR模型方程(R=0.951，S=0.2518，F=118.582)。最后用30个其它苯酚类药物分子组成的测试集对其进行了验证。所建立的预测模型说明苯酚类药物的毒性与其疏水性、氧化还原能力、化合物的稳定性以及结构和形状相关。然后综合以上ADME/T—QSAR模型我们建立了ADME/T—QSAR模型软件包。我们可以直接利用这个软件包对药物的相关ADME/T性质进行预测。 2．糖尿病相关蛋白的功能蛋白质组学分析。作为一种主要的代谢异常性疾病，糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)涵盖了很广范围内的各种疾病。不仅其本身的发病原因多种多样，它还会导致一系列严重的并发症。目前对DM发病机制还存在各种怀疑。我们希望通过建立糖尿病相关蛋白的三级数据库并对其进行功能蛋白质组学分析，从而为糖尿病的研究提供指导和依据。我们通过搜索SWISSPORT数据库得到了211个糖尿病相关蛋白，对其进行了三个层次上的分析。三级库的一级组成主要包括211个蛋白质的一些基本信息，我们主要从物种、发病类型和蛋白质功能等方面进行了分析。三级库的二级组成主要是蛋白质的一些基本性质。我们从分子量、理论pI值、氨基酸数目及组成、稳定性、motif等方面对其进行了分析。三级组成是糖尿病相关蛋白三级库的主要组成部分，我们利用其他相关数据库，从三个方面对库进行了分析，包括蛋白质水平上的蛋白质—蛋白质相互作用、mRNA水平上的密码子使用偏好性以及DNA水平上的转录因子结合。我们试图通过这三个水平上的分析对相关蛋白质的作用机理进行阐明。从分析结果上看，糖尿病是哺乳动物特有的疾病，相关蛋白质的功能主要涉及对免疫过程、新陈代谢、胰岛素作用、血糖、激素作用等的调节。Lvs是三级库蛋白中含量最多的氨基酸，绝大部分的三级库蚩白质不稳定，其motif主要与免疫、转运、转录、磷酸化和胰岛素代谢相关。三级库蛋白质之间存在相互作用，并可对其机制加以解释，三级库蛋白质的mRNA组成和密码子使用偏好中，GC含量起决定性作用。高表达基因的第三位密码子都以G/C结尾。已知这些蛋白质至少与涵盖了所有转录因子超类的37种转录因子有所作用，文中给出了相关结合位点信息。此外，我们试图对三级库进行应用。利用其分析了己糖激酶(Hexokinase)与葡萄糖激酶(Glucokinase)与糖尿病的关系。