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辣椒碱(capsaicin，CAP)为常见辛香料活性成分之一，是从辣椒中提取分离出的主要辣椒元，其药理作用广泛，而所具有的独特的长效镇痛作用和特异的镇痛机制，使其目前在癌症晚期和慢性顽固性疼痛中的治疗显出巨大优势和潜在的开发潜力。然而，CAP水溶性较差导致其生物利用度不高，且具有一定的刺激性，使其应用因此受限。本课题通过两种制剂学手段:环糊精包合物和pH敏感凝胶微球，以达到提高其口服生物利用度，减小药物胃黏膜刺激性的目的，为该药的给药系统提供临床前研究基础。全文主要分为以下五个部分: 第一章综述 本章主要对CAP的理化性质、药理学和药动学特征以及新型药物制剂的研究进展进行了综述，并阐述了环糊精包合物和羧甲基壳聚糖(Carboxymethylchitosan，CMCS)/海藻酸钠(Sodium alginate，SA)凝胶微球的制剂学应用概况，为本课题后续开展的制剂学研究奠定基础。 第二章处方前研究 本章建立了高效液相色谱(HPLC)法对CAP的羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）包合物和pH敏感型CAP-CMCS-SA凝胶微球中的CAP的含量进行测定，并考察了CAP在37℃的不同pH（1.2、4.8、6.8和7.8）介质中和不同温度(25℃、37℃、45℃)纯水中的溶解度，结果显示pH1.2和45℃时所测得的溶解度最大，但也仅为（60.75±1.05）μg·mL-1和（77.58±1.8）μg·mL-1，表明其难溶于水。 第三章CAP/HP-β-CD包合物的制备及体外评价 本章采用HP-β-CD对CAP进行包合，通过磁力搅拌法制备了CAP/HP-β-CD包合物。经星点设计-效应面分析法优化制备工艺，得到载药量最高的制备工艺为:CAP与HP-β-CD的质量比为4.878∶1、包合温度为79.2℃、包合时间为3.2h，经验证，此条件下载药量为(7.44±0.66)％。 通过UV、IR和DSC等手段，验证了包合物的形成。通过等摩尔系列法确定CAP与HP-β-CD的最佳包合摩尔比为1∶1，而相溶解度法显示HP-β-CD对CAP的增溶曲线为典型的AL型，16％(w/v)的HP-β-CD于37℃时可使CAP增溶147.77倍。热力学评价结果显示，包和反应为熵焓双驱动的过程，可自发进行，包合作用机制为疏水作用力。体外溶出试验表明1 min内包合物中药物的累积释放量为85％，表明HP-β-CD包合技术显著改善了CAP的体外释放行为。 第四章 CAP-CMCS-SA凝胶微球的制备及体外评价 本章采用复合法，以CMCS和SA为载体，使CAP熔化自成油相，制备了载药量高的CAP的pH敏感型凝胶微球。通过对凝胶微球溶胀性能的考察，筛出能够在pH7.8的介质中溶胀程度较大而pH1.2的介质中溶胀较小的处方:SA和CaCl2的浓度均为3％，SA、CMCS与CAP的质量比为2∶1∶1，正交实验结果表明最佳工艺为:CaCl2交联固化温度为60℃、交联固化时间为30 min、搅拌速度为400 rpm。 由体外评价研究可知，凝胶微球载药量均匀度良好，为（18.06±0.26）％，粒径范围在700-830μm，体外释放结果表明，所制备的微球在pH7.8的介质中的释放明显优于pH1.2、pH4.8和pH6.8的环境中的释放，4h内于pH7.8的介质中累积释放量可接近90％，因此，说明凝胶微球具有明显的pH敏感性和潜在的结肠靶向趋势。释药机制研究表明，在不同pH的介质中，其释药机制有所差别，于pH7.8中释放机制为溶蚀控制。 第五章 CAP/HP-β-CD和CAP-CMCS-SA凝胶微球体内药物动力学研究和胃黏膜刺激性研究 本章以SD大鼠为动物模型，单剂量(90 mg·kg-1)口服CAP原料药、CAP/HP-β-CD包合物和CAP-CMCS-SA凝胶微球，并对相关药物动力学参数、生物等效性和对胃黏膜的刺激性等进行了考察。药动学结果显示，CAP原料药、CAP/HP-β-CD包合物和CAP-CMCS-SA凝胶微球的Gmax分别为（737.94±36.77）ng·mL-1、（1117.57±106.55）ng·mL-1和（820.62±38.33）ng·mL-1，tmax分别为0.67h、0.58 h和2h，t1/2分别为9.52 h、7.27 h和16.90 h，说明包合物可能促进了CAP的体内吸收，而凝胶微球可能因随胃肠道pH值的变化将CAP向其最佳吸收部位多层次分步递送而呈现出一定的迟释、缓释特征，从而改善了CAP的体内吸收。三者的AUC0-12分别为4635.23、5585.63和10950.17ng·h·mL-1，包合物相较于CAP原料药的平均相对生物利用度为120.5％，而凝胶微球相对于原料药为236.23％，说明所制备的两种制剂显著提高了辣椒碱生物利用度。生物等效性结果显示，CAP原料药、CAP/HP-β-CD包合物和CAP-CMCS-SA凝胶微球彼此之间均为生物不等效制剂。体内外相关性研究表明，CAP-CMCS-SA凝胶微球在pH1.2、pH4.8、pH6.8和pH7.8条件下的体外溶出和体内吸收分数之间均具有良好的体内外相关性。胃黏膜的刺激性研究显明，所制备的两种制剂均可减小CAP对胃黏膜的刺激性。