肿瘤免疫治疗是当今科学界重点关注的领域之一。在免疫检查点疗法中,CTLA-4抗体和PD-1/PD-L1抗体均已在临床上获得了重大成功,而吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）作为抑制性检查点分子也成为现今肿瘤免疫治疗的研究热点,被认为是一种具有潜在价值的相关治疗靶标。目前仍有多个IDO1抑制剂开展临床实验。IDO1是催化犬尿氨酸途径中第一个限速步骤的三种酶之一,通过限制T细胞功能、参与免疫耐受机制以及帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的清除等方式介导肿瘤免疫抑制微环境。IDO1抑制剂则通过抑制IDO1的酶活,阻断犬尿氨酸途径来达到治疗的目的,具有较大的开发潜力。在第一章中,我们讨论了肿瘤治疗方法的现阶段进展,重点关注了肿瘤免疫治疗以及以IDO1作为治疗靶标的研究情况,介绍了目前几种主要的IDO1抑制剂研究现状。在第二章中,我们基于HeLa细胞进行IDO1抑制剂的筛选,得到了一批活性高的目标化合物,并通过T细胞增殖、共培养、Treg检测等实验进行多方面的验证。其中,对于虚拟筛选系列化合物,V2、S18、S18-3号化合物对IDO1酶活的抑制较好,且能够促进肿瘤-T细胞共培养体系中T细胞的增殖、下调Treg细胞比例和刺激IFN-γ的分泌,同时,其对肿瘤细胞和T细胞的增殖、IDO1蛋白表达没有影响。对于基于生物信息学改构的BMS系列化合物,79、83号化合物具有极高的抑制IDO1酶活水平的能力,可以通过下调Treg细胞、促进T细胞增殖和IFN-γ的表达从而逆转由IDO1介导的免疫抑制。此外,在79号化合物基础上进行优化,我们得到了抑制IDO1酶活更高的B37、B38号化合物,其IC50低于 0.01 nM。在第三章中,我们对筛选得到的目标化合物与IDO1蛋白的相互作用进行验证。对于虚拟筛选系列化合物,通过紫外光谱实验,证明V2号、S18-3号化合物与IDO1蛋白中血红素的Fe离子络合,与IDO1蛋白的活性位点结合。对于基于生物信息学改构的BMS系列化合物,通过胞内热迁移、表面等离子体共振（SPR）以及微量热泳动（MST）实验,SPR证明83号化合物确实与IDO1蛋白结合,并且平衡解离常数KD值为1.9×10-10M;此外,MST测定出B37和B38号化合物和IDO1蛋白的作用力极强,KD=3.9×10-9M和KD=1.3×10-9M。我们利用计算机模拟探讨了目标化合物与IDO1蛋白的构效关系,结果表明V2的母核是噻唑并嘧啶酮,在A 口袋的苯环上引入吸电子基或者在B 口袋的苯环上引入供电子基,这两种方法均有利于提高化合物活性;83号是吲哚羧酸衍生物,79号是吡咯类衍生物,通过氢键、π-π相互作用等作用力来与IDO1结合,在79号基础上通过提高化合物活性和代谢稳定性优化得到了 B37、B38号,不过对于本系列的化合物结合方式并未研究清楚,究竟是与apo-IDO1结合还是通过与血红素上的Fe离子络合参与反应还有待进一步证明。在第四章中,我们选择三种小鼠移植瘤模型进行实验,分别是CT26结直肠癌、B16F1黑色素癌和LLC肺癌移植瘤模型,检测目标化合物的体内抗肿瘤药效。实验表明,S18-3号化合物在CT26结直肠癌移植瘤模型上具有良好的抑瘤作用,抑瘤率约为37%,并且是通过免疫系统发挥抗肿瘤作用。多次实验证明,不论是灌胃的给药方式,还是腹腔注射的给药方式,83号化合物均在低剂量下就可以发挥良好的抗肿瘤效果,这一点在不同移植瘤模型中均得到了验证。综上所述,本论文通过虚拟筛选和生物信息学辅助的改构方法,得到了 S18-3、83号、B37号等目标化合物,具有较高抑制IDO1酶活的能力,在不同移植瘤模型上均具有良好的抗肿瘤效果,为后续IDO1抑制剂的优化和开发奠定了基础。