【摘 要】
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背景胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）是人类中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。因为GBM细胞快速增殖的能力、浸润性的生长方式,且其对放化疗耐受程度高,患者的预后差。研究发现,GBM细胞的增殖及肿瘤的发生发展受到多种基因的调节,所以GBM在本质上属于多基因病变。为了找到治疗GBM的新方法,基于基因调控水平来研究相关因子作用关系,并找到新的基因靶点显得至关重要。Micro RNA（miRNA
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背景胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）是人类中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。因为GBM细胞快速增殖的能力、浸润性的生长方式,且其对放化疗耐受程度高,患者的预后差。研究发现,GBM细胞的增殖及肿瘤的发生发展受到多种基因的调节,所以GBM在本质上属于多基因病变。为了找到治疗GBM的新方法,基于基因调控水平来研究相关因子作用关系,并找到新的基因靶点显得至关重要。Micro RNA（miRNA）为一种单链非编码的小分子RNA,序列具有高度保守性。它可以通过与靶基因结合的方式来调控其靶蛋白的表达水平。Mi RNA在神经胶质细胞正常的生理功能中,在胶质瘤细胞中基因的表达调控中,以及在其引起的信号转导中都发挥着重要的作用。已经有研究发现miRNA-16在胶质瘤恶性进展中的作用。据报道,miRNA-16在GBM U87、U251细胞中过表达,起到降低肿瘤细胞粘附性及侵袭性的作用,可能通过上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）对胶质瘤的侵袭产生影响。这些研究使人们关注到miRNA-16可能是GBM的潜在治疗靶点和预后指标。通过Target Scan（http://www.targetscan.org）在线工具预测的miRNA-16-1靶基因中包括了与增殖相关的基因Cyclin D1（CCND1）、Cyclin E1（CCNE1）、CDK6以及SOX5。推断Mi RNA-16-1可能通过调控这些靶基因蛋白表达水平影响GBM增殖,进而影响GBM患者预后。目的探讨miRNA-16-1及其部分靶基因表达水平在GBM增殖中可能的调控作用及它们和患者预后的关系。方法1.收集132例病理诊断为GBM的石蜡块（Formalin Fixed Paraffin Embedded,FFPE）以及GBM患者的临床病理学资料;2.双荧光素酶报告基因实验验证miRNA-16-1的靶基因;3.实时荧光定量PCR方法检测132例GBM组织中miRNA-16-1的表达量;4.实时荧光定量PCR方法检测132例GBM组织中CCND1、CCNE1、CDK6、SOX5 m RNA的表达量;5.免疫组化法检测132例GBM组织CCND1、CCNE1、CDK6、SOX5及Ki67蛋白表达情况;6.Kaplan-Meier方法分析miRNA-16-1及靶基因与GBM患者生存期（overall survival,OS）之间的关系。结果1.132例GBM石蜡组织中,77例（58.33%）miRNA-16-1低表达（1.81±0.72）,55例（41.67%）miRNA-16-1高表达（16.61±0.65）,差异具有统计学意义（p<0.05）;2.双荧光素酶实验结果证实GBM细胞中CCND1、CCNE1、CDK6和SOX5是miRNA-16-1的靶基因;3.Mi RNA-16-1靶基因CCND1、CCNE1、CDK6、SOX5在miRNA-16-1高表达的病例中表达降低,在miRNA-16-1低表达的病例中表达升高,差异具有统计学意义;4.Mi RNA-16-1高表达组的GBM细胞增殖指数Ki67显著降低,低表达组的GBM细胞增殖指数Ki67显著升高,差异具有统计学意义（p<0.001）;5.Mi RNA-16-1高表达组及低表达组患者中位OS分别为19.00±2.61个月、10.00±3.36个月,前者生存期显著长于后者,差异具有统计学意义（p<0.05）。CCND1和SOX5的低表达组GBM患者生存期长于高表达组,差异具有统计学意义（p<0.05）。CDK6、CCNE1水平和GBM患者的OS无显著相关性。结论1.Mi RNA-16-1通过调控靶基因CCND1、CCNE1、CDK6、SOX5 m RNA,抑制GBM的增殖能力。2.Mi RNA-16-1低表达的GBM患者预后相对较差,可作为潜在的GBM预后分子标志物。
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