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p53作为一个重要的抑癌蛋白,其蛋白水平在细胞内需要受到严格的调控。作为体内最为关键的p53负调因子,E3泛素连接酶Mdm2能够结合并催化p53发生多聚泛素化修饰,进而促使p53通过蛋白酶体途径降解。在我们的研究中,我们鉴定了 MARCH7是Mdm2一个新的相互作用蛋白。有意思的是,和传统E3泛素连接酶介导底物降解的作用不同,MARCH7作为一个E3泛素连接酶能够稳定Mdm2的蛋白水平。MARCH7也能够通过稳定Mdm2,进而促进p53多聚泛素化和蛋白降解。在分子机制上,我们发现MARCH7能够在体内外特异性地催化Mdm2形成K63-依赖的多聚泛素链,进而抑制Mdm2的自身泛素化和降解。在功能上,MARCH7能够通过调控p53的表达水平,从而控制细胞增殖、细胞凋亡、克隆形成以及裸鼠移植瘤生长。我们的这一工作揭示了一种全新的Mdm2蛋白稳定性调控模式,并表明MARCH7是Mdm2-p53通路的一个重要调控因子。p53作为抑癌蛋白在肿瘤发生发展过程中起着关键的调控作用。虽然p53抑制肿瘤转移的功能已被人们逐渐认识,然而其潜在的分子机制目前仍然不是很明确。在我们的另一项研究中,我们鉴定了一个新的受p53转录上调的靶基因WDR63。在功能上,WDR63能够抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力,并在小鼠体内抑制肿瘤的肺转移。在分子机制上,WDR63能够和微丝成核关键因子Arp2/3复合体发生相互作用,并抑制Arp2/3介导的分支状微丝的聚合过程。更为重要的是,WDR63能够介导p53的肿瘤转移抑制功能。另外,与正常组织相比,肺腺癌和肺鳞癌中的WDR63呈现低表达的状态;WDR63在肺腺癌和肺鳞癌中的表达水平和p53的突变状态具有显著相关性;WDR63的低表达和肺鳞癌的恶性程度也具有很好的相关性。这些研究结果不仅拓展人们对Arp2/3介导的微丝聚合在肿瘤转移中的功能及调控机制的认识,还暗示WDR63在p53抑制肿瘤转移的过程中发挥了重要的介导作用。