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多西紫杉醇(Docetaxel)是一种半合成的新型紫杉烷类抗癌植物药，对非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌有良好疗效。因其水溶性差，现有的注射剂均采用吐温-80 (Tween-80)和13％乙醇溶液作为混合溶媒，临床应用常引发严重过敏反应，因此需研发具有良好水溶性的多西紫杉醇药物输送系统以方便临床给药。脂质体是一种以磷脂、胆固醇等物质为膜材构成的具有封闭囊泡结构的药物载体，可改善药物的溶解性能，且具有长效缓释和靶向作用。目前国内外已将多西紫杉醇的同类药物紫杉醇制成脂质体并投放临床使用，相同剂量下，紫杉醇脂质体的疗效与普通注射液没有显著差异，但溶剂相关的毒副作用明显减少；国外M．L.Immordino等以卵磷脂/磷脂酰丝氨酸/月旦固醇(ePC/PG/CHOL)按不同比例将多西紫杉醇制成脂质体，国内王庆伟等将多西紫杉醇制成免疫脂质体，考察其对结肠癌细胞的靶向放射增敏作用。关于多西紫杉醇脂质体制备的处方工艺优化及稳定性考察以及其药代动力学特征，国内尚未见文献报导。基于此，本研究拟采用薄膜．超声分散法制备多西紫杉醇脂质体并初步考察其质量稳定性及其在家兔体内的药代动力学特征，以期为解决现行多西紫杉醇给药方式中存在的副作用问题，提高患者对其耐受性提供实验依据。
采用薄膜一超声分散法制备多西紫杉醇长循环脂质体，通过预试验和单因素考察，筛选出对制备过程有显著影响的三种主要因素，每个因素选择3个水平，以包封率、粒径分布作为考察指标，根据正交设计法的原理和使用原则进行试验并优化实验结果。根据优化工艺制备PEG-DOC-LCL，采用透射电镜对脂质体的外观形态、粒径、粒度分布等性质进行考察；采用HPLC法测定其包封率；恒温振荡法考察其体外释药特性；考察在不同储存条件下PEG-DOC-LCL的稳定性；以多西紫杉醇注射液和普通多西紫杉醇脂质体为参比标准，研究PEG-DOC-LCL在家兔体内的药物动力学特征。对多西紫杉醇脂质体质量有显著影响的三个主要因素为：药脂比(DOC∶PC)、胆固醇与磷脂用量比(Chol∶PC)、高压均质次数；最佳优化处方与工艺为：DOC∶PC=1∶20，Chol∶PC=1∶6，高压均质次数为6次。根据优化处方与工艺制得三批PEG-DOC-LCL，在透射电镜下观察，粒子具清晰的双层脂膜结构，外观圆整，分布均匀，平均粒径为141nm。建立HPLC质量控制方法与标准，药物浓度与峰面积比值(多西紫杉醇峰与内标峰)在0.0325～2.600mg·mL<'-1>范围内线性关系良好，回归方程为Y=4.3954C-0.2003(C为浓度，Y为峰面积比值)，r=0.9993(n=7)。在所建立的方法学中，低、中、高三个浓度多西紫杉醇的回收率分别为102.46％、100.52％、99.76％；日内变异RSD分别为2.6％、2.9％、1.5％，日间变异RSD分别为2.8％、3.4％、1.9％。经处方工艺优化后制得的脂质体平均包封率最高为84.4％，载药量为4.02％。
初步稳定性考察表明，DOC-Lip和PEG-DOC-LCL在25℃条件下存放14天和在4℃条件下存放90天后，外观、形态、粒径和药物包封率均未发生明显改变，渗漏率亦较低；而在37℃条件下存放7、14天，外观均出现明显沉降絮凝现象，振摇不能复原，颜色由半透明乳白色变为淡黄色，pH值明显上升，药物包封率显著下降，渗漏率高，粒径明显增大。
采用透析法考察制得的多西紫杉醇脂质体的体外释药特征，原料药2h时累积释放百分率为71.54％，48h时达到97.66％。而PEG-DOC-LCL 和DOC-Lip累积释放量远低于原料药，2h时仅为15.57％和14.25％，48h时仅为42.15％和43.92％。说明多西紫杉醇脂质体在体外具有明显的缓释特性。在4℃条件下放置3个月后，原料药2h时药物累积释放百分率为68.87％，48h时达到95.32％；PEG-DOC-LCL 和 DOC-Lip中多西紫杉醇的累积释放量2h时分别为 13.65％和11.45％，48h时分别为41.53％和39.31％，三者累积释放百分率均较储存前有所降低。
DOC-Lip、PEG-DOC-LCL和市售多西紫杉醇注射液(M-DOC)三种制剂家兔耳缘静脉单剂量给药后，其血药浓度-时间数据均符合二房室模型；T<,1/2α>分别为(0.31±0.11)，(0.32±0.06)，(0.17±0.04.)h；T<,1/2β分别为(11.18±1.33)，(10.51±1.13)，(8.54±1.05)h；V<,d>分别为(8.65±1.11)，(6.31±0.55)，(13.66±3.62)L；AUC<,0→24>分别为(22.83±3.57)，(29.31±5.96)，(13.45±2.44)mg·h·L<'-1>；AUC<,0→∞>分别为(28.70±4.95)，(36.95±9.13)，(15.07±2.76)mg·h·L<'-1>；CL分别为(0.54±0.08)，(0.42±0.07)，(1.10±0.18)L·h<'-1>。两种脂质体与注射液相比，T<,1/2α>T<,1/2β>，V<,d>，CL，AUC<,0→24>及AUC<,0→∞>等参数经统计学分析后均存在极显著或显著差异；而两种脂质体之间V<,d>和CL存在显著差异。由此可见，与普通注射液相比，家兔静注两种脂质体后，均具有较长的消除半衰期，更大的药一时曲线下面积，较低的总体消除率和较小的表观分布容积，脂质体制剂具有长效和缓释的特点；经PEG修饰的多西紫杉醇长循环脂质体较之普通脂质体，在能够维持较长的体内循环时间的同时，V<,d>和CL更小，能够更好地浓集于靶组织，减少药物对其它组织的毒副作用并增加疗效。
综上所述，将多西紫杉醇包封于脂质体内，并用生物降解型高分子材料加以结构修饰，制备成多西紫杉醇长循环脂质体(PEG-DOC-LCL)，可降低多西紫杉醇普通注射剂型由复合溶媒引发的药物不良反应，解决了药物溶解性问题。本课题通过对制剂质量和家兔体内药动学特征进行考察与评价，得到以下结论：
1.脂质体制剂工艺合理，所制备的脂质体粒子外观圆整，粒度分布均匀，在4℃低温冷藏条件下储存3个月稳定性良好。
2.DOG-Lip和PEG-DOC-LCL体外释药具有显著的缓释特征。
3.在家兔体内的药物动力学模型均符合二室模型特征，脂质体制剂在体内的循环时间明显延长，清除率和表观分布容积显著降低，可达到缓释长效的目的。
因此，本实验所制备的多西紫杉醇脂质体的各项指标均达到了设计的目的和要求。