妥洛特罗作为第3代p2受体激动剂,不仅具有扩张支气管平滑肌作用,还有较强的抗过敏作用,亦有促进呼吸道纤毛运动和镇咳作用,因此该药物在临床上广泛应用于支气管哮喘、哮喘性支气管炎和慢性支气管炎的治疗。支气管哮喘患者通常因深夜至清晨的呼吸功能下降而导致疾病发作。患者在睡前口服该药物,用药8～10h后其血药浓度已降至较低水平,无法达到及时治疗哮喘的目的,反而会因Cmax过高加剧对心脏的兴奋作用。为解决妥洛特罗口服给药在临床治疗中的不足,研究适合于时辰药剂学特点的药物制剂具有临床应用价值。根据妥洛特罗药物的理化性质和生物学特性,本课题将妥洛特罗制成贴剂,通过处方设计、制剂工艺和体内外释药特性研究表明双层压敏胶制成的控释贴剂达到缓释长效给药的目的,具有工艺简单、可控性强、适合工业化生产的特点,达到了对夜间哮喘疾病发挥预防与治疗的作用,制剂符合时辰药剂学释药要求。本课题的主要研究内容包括以下四章。第一章妥洛特罗理化性质的研究本课题首先对妥洛特罗原料药理化性质进行研究,主要对妥洛特罗在脂溶性溶液和水溶性溶液中的溶解度、油/水分配系数进行了考察,结果以pH=7.4磷酸盐溶液作为体外透皮实验接收液。油/水分配系数测定结果显示油/水分配系数随着磷酸盐pH值的增加其logP值增大,总体在-1～0.4之间。第二章妥洛特罗贴剂的处方筛选和工艺优化本章通过设计正交实验,对妥洛特罗贴剂的处方进行了筛选,同时对妥洛特罗贴剂制备工艺进行了研究。以妥洛特罗透过速率、贴剂持粘力及初粘力作为考察指标,确定了最优处方配比为聚异丁烯B50：聚异丁烯PB1300：环烷烃油NAPHSOL200=1.5g:1g:1ml;通过考察不同的涂布方法对妥洛特罗贴剂透皮速率的影响,筛选出了两层涂布法制备压敏胶贴剂；进一步对两层涂布法中的药胶用量配比进行了优化,确立了配比为2：1的两层涂布法为最佳工艺方法。以最优的处方配比和工艺方法制备得到的贴剂粘性适宜,达到了控释的制剂学要求。第三章妥洛特罗透皮贴剂的质量考察本节建立了准确、可靠、专属性强的HPLC分析方法,用于妥洛特罗贴剂的质量研究。对优化处方后制备的妥洛特罗贴剂质控样品的药物含量、含量均匀度、释药性、透皮特性、粘性、稳定性和皮肤刺激性等指标进行了评价。结果表明贴剂的含量、含量均匀度均符合制剂学要求,释放性、透皮性能良好,贴剂粘性适宜,稳定性良好,对新西兰兔皮肤无明显刺激。第四章妥洛特罗贴剂体内药代动力学研究。本章对妥洛特罗贴剂在大鼠体内药物动力学进行了研究。建立了LC/MS/MS测定大鼠血浆中妥洛特罗的分析方法,并进行了方法学考察。以上市妥洛特罗贴剂为参比制剂,研究了自制妥洛特罗贴剂在大鼠体内的药物吸收曲线特征。结果表明,自制妥洛特罗贴剂与上市贴剂的主要药代动力学参数无统计学差异。本课题成功研制了双层压敏胶结构的妥洛特罗控释透皮贴剂,该贴剂各项质量考察指标均符合制剂学要求,达到了时间药物治疗哮喘疾病的最初目的；大鼠的体内药代动力学结果表明,该贴剂与上市妥洛特罗贴剂具有生物等效性。具有双层压敏胶结构的妥洛特罗贴剂,达到了控释药物透过的效果,为控释贴剂的研究、开发提供了一种新的技术。