盐酸雷莫司琼(ramosetron hydrochloride),商品名：Nasea,化学名：(R)-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4,5,6,7-四氢苯并咪唑盐酸盐,1989年由山之内制药株式会社合成,并于1996年首次在日本上市。盐酸雷莫司琼是新一代高效选择性5-羟色胺受体拮抗剂,主要通过阻断存在于消化道黏膜内传入迷走神经末梢的5-HT3受体,来抑制癌症治疗所引起的恶心、呕吐等不良反应。由于其半衰期长,服药次数少,毒副反应较小,而受到患者的青睐,带来良好的市场经济效益!与传统止吐药相比,盐酸雷莫司琼更加高效、选择性高；与其它5-HT3受体拮抗剂止吐药如昂丹司琼、格拉司琼相比,盐酸雷莫司琼具有用量小(0.3mg),使用方便(每日1次),作用持久高效的优点；静脉注射的给药方式,起效快。安全性好,副作用小。然而,目前盐酸雷莫司琼的合成反应步骤繁琐,收率低,成本高且国内尚无盐酸雷莫司琼原料药生产厂家,因此,用简单有效的合成方法开发出高纯度,低成本盐酸雷莫司琼具有重要的研发意义和市场价值!本学位论文对盐酸雷莫司琼的合成及精制尝试了多种改进方法,简化了反应条件与提纯技术并提高了产率。参考了美国专利(US5344927)和中国专利(CN1045583A)的合成路线,发现其工艺复杂且起始原料国内没有市售,因此我们改用价格便宜的3,4-二氨基苯甲酸为起始原料,简化了工艺且大幅度提高了收率。在苯并咪唑-5-甲酸的制备过程中,主要考察3,4-二氨基苯甲酸和无水甲酸的反应温度、反应时间以及两种原料的比例关系对收率的影响。经过反复实验验证,发现3,4-二氨基苯甲酸和无水甲酸的摩尔比为1：27,在100-105℃下反应3小时的收率最大,收率为92.2%。在4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-甲酸的制备过程中,主要研究了不同压力和温度对氢化程度的影响,发现在6.5 Mpa,80℃下氢化程度最高,收率：93.6%。为将来中式生产提高收率,缩短生产周期,保证安全生产提供有力数据。在4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-羰酰氯的合成中,主要研究4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-甲酸与氯化亚砜的摩尔比及反应时间对收率的影响。发现4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1：16,反应3h时收率最大,为93.2%。外消旋盐酸雷莫司琼的制备过程中,主要研究反应时间以及滴加N-甲基吲哚溶液的速度对收率的影响,发现4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-羰酰氯在二氯甲烷溶剂中溶解10min后滴加N-甲基吲哚溶液,室温搅拌反应3h反应效率最大。盐酸雷莫司琼的拆分我们使用的拆分方法是在N,N-二甲基甲酰胺和水的体系中使用D-(+)-DBTA作为拆分试剂。盐酸雷莫司琼的精制：在回流状态下,用无水乙醇溶解粗品,溶解完全后,加入活性炭,回流10-15分钟后热滤,滤液放冷结晶,过滤,滤饼减压烘干(60℃,-0.085MPa),得高纯度白色结晶。整个工艺产率高达20.6%(以3,4-二氨基苯甲酸计)。实验合成的盐酸雷莫司琼经元素分析、红外、紫外、核磁共振氢谱、碳谱、高分辨质谱,证实与其结构一致。本论文合成工艺与现有合成工艺相比,仅用了四步反应,制备方法简单,反应条件温和,原料廉价易得,大幅度提高了收率,降低了生产成本,适合工业化生产。反应经过小试、中试等研究,合成方法可靠可行,工艺操作简便,产品收率相当稳定。