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天然产物是生物在生理条件下产生的有机小分子化合物，其结构、生物合成途径和生物学功能均出乎想象，故活性天然产物的发现对新药创制至关重要。然而，由于越来越多的天然产物已被发现，重复分离已知物的现象愈发严重，而新化合物的发现愈发困难。随着基因组测序技术的进步，多种生物的全基因组信息已被探明，而对真菌基因组的研究表明真菌中所含有的可以催化次生代谢产物合成的基因远多于实验室条件下真菌所能产生的次生代谢产物，即许多基因还处于“睡眠/沉默”或者是转瞬即逝、不易捕捉的状态。因此，诱导或抑制某些特定基因的表达均能促进新天然产物的发现。本文选取螳螂肠道内生真菌光轮层炭壳球菌(Daldinia eschscholziiIFB-TL01)与黄海海鱼内生真菌球毛壳菌(Chaetomium globosum1C51)作为研究对象，研究了利用小分子调控剂诱导其产生正常培养条件下不能产生的新天然产物，并初步阐释了这些调控剂的作用机制。 本研究分为四个部分：第一章对真菌中沉默基因的诱导表达研究进展作了简要的综述。第二章介绍了丝状真菌D.eschscholzii IFB-TL01中脱羧酶的抑制及其诱导产物spirodalesol A的生物合成。氧化与脱羧反应在D.eschscholzii IFB-TL01聚酮产物dalesconol类化合物的生源途径中具有重要作用。故本组筛选了多种脱羧酶抑制剂，发现色胺可以抑制脱羧反应，使反应发生歧化，生成具有全新碳骨架结构的聚酮spirodalesolA。通过对中间体的捕捉，该反应的具体细节得到了阐明;同时通过基因敲除和体外催化，推测了该化合物的生物合成步骤以及单加氧酶(monooxygenase)和羧基酯化酶(carboxylesterase)在其中的作用。活性评价显示spirodalesol A具有显著的抗炎症小体活性。第三章研究了D.eschscholzii IFB-TL01中漆酶基因的上调及其对次生代谢的影响。普鲁卡因作为一种DNA甲基化酶抑制剂，可以通过表观遗传学机制改变真菌的次生代谢行为。向D.eschscholzii IFB-TL01投喂普鲁卡因显著改变了其次生代谢产物，对其中变化的产物进行分析，表明普鲁卡因增强了菌株内的漆酶活性，qRT-PCR的结果显示普鲁卡因特异性地上调了菌株中漆酶基因lacTL以及聚酮合酶基因pksTL的表达;同时又从普鲁卡因添加发酵产物中分离得到了4种之前含量很低的漆酶聚合产物dalescones A-D以及dalesconol B的前体化合物daeschol B，这也很好的回证了这一现象。Dalescones A，B，D表现出抗炎症小体活性。第四章介绍了真菌C.globosum1C51中Pictet-Spenglerase基因的激活及其产物研究。真菌C.globosum1 C51的基因组信息已经被测定，从中发现其中存在一个预测可催化Pictet-Spengler反应的基因(Fungal Pictet-Spenglerase，FPS)，但在标准培养条件下没有相关产物产生，因此推测该基因处于沉默状态。通过筛选，我们发现色氨酸类似物1-甲基色氨酸可以激活真菌中存在的Pictet-Spenglerase基因的表达，产生相应的Pictet-Spengler反应产物，通过依据于基因信息的酶抑制(gene-implied enzyme inhibition，GIEI)试验，我们推测了Pictet-Spengler反应产物的生源合成途径。