基质金属蛋白酶-13（MMP-13）是一种高效的切割II型胶原的蛋白酶,在骨关节炎（OA）的软骨组织中高度表达。MMP-13抑制剂可以减少人体中OA软骨细胞的降解,它是治疗OA最有希望的药物。达比加群酯作为直接凝血酶抑制剂是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药,具有里程碑意义,但它在临床上仍然存在高剂量使用时的出血风险和生物利用度低的缺陷,因此,设计、合成新型结构的达比加群衍生物用于抗凝血活性筛选仍然具有非常重要的实际意义。第一部分:针对53个喹唑酮类MMP-13抑制剂进行分子模型方法的研究,包括三维定量构效关系（3D-QSAR）、分子对接和分子动力学（MD）模拟。构建出具有可靠性和预测能力的3D-QSAR模型,通过分析色块图发现静电场、疏水场和氢键受体场对活性影响最大。分子对接发现了关键的氨基酸残基（Ala238,Thr245,Thr247,Met253,Asn215和Lys140）,它们在对接口袋上通过氢键和静电作用对抑制剂的活性和稳定性有着积极作用。最后进一步设计得到了8个（D1-D8）具有较好的预测活性的新型MMP-13抑制剂候选化合物。将其中预测活性最高的D3和D8进行50ns的分子动力学模拟,结果显示它们与残基（Ser250和Gly248）的氢键作用增强,并且R2取代位置上的小基团和配体的U型构象有利于活性的提高。本研究结果为新型MMP-13抑制剂的进一步结构优化,设计和合成提供了有利的理论依据和实际应用价值。第二部分:根据本课题组前期工作基础,设计和合成出5个新型达比加群衍生物（12a-12e）,并对它们进行¹H NMR,¹³C NMR和HR-MS结构表征。化合物12a-12e和本课题组前期合成的化合物（12f-12k）的体外抗凝血活性的测试结果表明,除化合物12i外,其它10个化合物均具有与达比加群相当的活性,可作为抗凝血候选化合物进一步深入研究。对其中活性较好的化合物12a、12c和12g完成了的分子对接和分子动力学模拟研究,研究结果显示出关键残基Gly219,Asp189和Trp60D与配体之间产生的氢键和π-π堆积作用对活性的提高起着关键作用。以上研究结果可以为发现新型结构的抗凝血候选化合物奠定基础。