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背景:创伤后应激障碍（Post-traumatic Stress Disorder,PTSD）是一种继发于严重创伤应激事件后延迟出现并长期存在的精神心理疾病,其诊断标准包括侵入性创伤记忆,回避创伤相关刺激,警觉性增高及认知和心境方面负性改变等,已成为一种常见的神经精神问题并导致个人健康和社会成本的严重破坏。尽管对PTSD的研究取得了巨大的进展,但其发病机制、治疗靶标仍不完全清楚。目前,仅有舍曲林和帕罗西汀两种选择性五羟色胺重摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs）被美国FDA批准为PTSD治疗的一线用药。然而,包括起效延迟、有效率不高、导致性功能障碍和胃肠道不适等缺陷限制了其临床应用,因此系统研究PTSD的发病机制,研发高效、快速起效和低毒的抗PTSD药物具有十分重要的意义。前期研究证实,盐酸羟哌吡酮（YL-0919）是一种新型的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂,5-HT1A受体部分激动剂和5-HT6受体全激动剂,行为学研究显示其具有显著的抗抑郁、抗焦虑和促认知作用,且无性功能障碍等不良反应。基于SSRIs在临床抗PTSD中的广泛应用以及5-HT1A、5-HT6受体在PTSD发病机制中的重要作用,我们有理由推测YL-0919可能具有抗PTSD效应。本研究旨在探索三靶标化合物YL-0919的抗PTSD效应及其可能机制,为其临床应用提供前期的实验基础。方法:建立大鼠时间依赖性敏化（time-dependent sensitization,TDS）和小鼠不可逃避足底电击（inescapable electric foot shock,IFS）两种经典的PTSD模型并伴随给予YL-0919。采用旷场实验评价其自发活动,采用场景恐惧实验和高架十字迷宫实验评价其恐惧样行为和焦虑样行为,采用新物体识别实验和Y迷宫实验评价认知状态。行为学完成后,取材,采用蛋白免疫印迹法检测YL-0919对IFS小鼠前额皮层突触相关蛋白（Synapsin1,Glu A1）和脑源性神经营养因子（BDNF）水平的影响;采用高尔基染色法检测小鼠前额皮层锥体神经元树突复杂性及树突棘密度的变化。为了进一步明确BDNF在YL-0919抗PTSD效应中的作用,通过小鼠侧脑室埋管给予功能阻断型抗BDNF中和抗体（BDNF n AB）,观察其对YL-0919抗PTSD效应的影响;通过蛋白免疫印迹法检测YL-0919和BDNF n AB给药对IFS小鼠内侧前额皮层雷帕霉素靶蛋白（m TOR）的活化水平和突触相关蛋白（PSD-95,Synapsin1,Glu A1）表达水平的影响;并采用免疫荧光染色观察YL-0919和BDNF n AB给药对IFS小鼠海马齿状回区新生神经元个数的影响。结果:（1）YL-0919抗PTSD效应的行为学评价:（1）TDS模型大鼠在场景恐惧实验中的僵住时间显著增加,在新物体识别实验中的识别指数及Y迷宫实验中的自发交替率显著下降,表明模型大鼠出现了显著的恐惧样行为及认知损伤。与模型组相比,连续灌胃YL-0919（1.25,2.5 mg/kg）或阳性药舍曲林（15 mg/kg）给药可显著降低僵住时间,抑制其场景恐惧反应,且YL-0919显著增加识别指数及自发交替率,而在舍曲林治疗组却无此效应,提示YL-0919在TDS大鼠模型中具有显著抑制恐惧样行为并改善PTSD相关认知损伤的作用。（2）IFS模型小鼠在场景恐惧实验中的僵住时间显著增加,在高架十字迷宫实验中进入开臂时间和次数百分比的显著降低,以及在新物体识别实验中识别指数的显著降低,表现出恐惧、焦虑行为和认知损伤,提示造模成功。造模后连续灌胃给药YL-0919可显著逆转IFS诱导的小鼠恐惧和焦虑行为,表现为显著减少IFS小鼠僵住时间,增加进入开臂时间和次数百分比。然而,伴随给予舍曲林则会进一步降低IFS小鼠的识别指数,提示YL-0919相比于舍曲林不会进一步加重IFS小鼠损伤的认知功能。（2）YL-0919抗PTSD效应的可能机制研究:连续YL-0919（1.25,2.5 mg/kg）给药可显著逆转IFS小鼠前额皮层BDNF及突触相关蛋白（Synapsin1,Glu A1）水平的下降,并改善前额叶皮层异常的神经结构可塑性,包括增加锥体神经元树突复杂性和树突棘密度。（3）BDNF在YL-0919抗PTSD效应中的关键作用研究:IFS小鼠侧脑室注射BDNF n AB可显著逆转YL-0919（2.5 mg/kg）的抗PTSD效应,表现为BDNF n AB可逆转YL-0919诱导的僵住时间的降低以及高架十字迷宫实验中进入开臂时间和次数百分比的增加,提示BDNF n AB可阻断YL-0919的抗PTSD效应。进一步的机制研究发现,YL-0919引起的内侧前额皮层m TOR蛋白激活水平和突触相关蛋白水平的增加以及海马齿状回新生神经元个数的增加可被BDNF n AB所阻断。结论:利用大鼠TDS和小鼠IFS两种经典的PTSD模型,我们发现YL-0919具有显著的抗PTSD效应,且相较于一线抗PTSD药物舍曲林,YL-0919在抗PTSD所致认知功能损伤方面更具优势。该效应可能与提高前额皮层BDNF和突触相关蛋白水平,改善神经结构可塑性有关,且激活内侧前额皮层BDNF-m TOR信号介导的突触相关蛋白合成以及增加海马齿状回区新生神经元个数,可能是其发挥抗PTSD效应的关键机制之一。