【摘 要】
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中国作为抗生素消耗大国,具有相当大的抗生素需求市场以及抗生素供给缺口。而其中重要的β-内酰胺类抗生素,更是由于其良好的抗菌活性,成为生活中必不可少的重要抗生素。而用来合成或半合成β-内酰胺类抗生素的重要医药中间体——D-对羟基苯甘氨酸,其合成的相关抗生素具有非常优秀的药理性能,诸如不良作用低,低致敏性,吸收迅速,血药浓度高,持续时间长,口服效果优异,抗菌谱广等,是国内目前最为紧俏的医药中间体之一。
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中国作为抗生素消耗大国,具有相当大的抗生素需求市场以及抗生素供给缺口。而其中重要的β-内酰胺类抗生素,更是由于其良好的抗菌活性,成为生活中必不可少的重要抗生素。而用来合成或半合成β-内酰胺类抗生素的重要医药中间体——D-对羟基苯甘氨酸,其合成的相关抗生素具有非常优秀的药理性能,诸如不良作用低,低致敏性,吸收迅速,血药浓度高,持续时间长,口服效果优异,抗菌谱广等,是国内目前最为紧俏的医药中间体之一。D-对羟基苯甘氨酸不存在天然产物,因此只能通过化学合成的方法得到,但是由于化学合成带来的工业污染问题,以及为了响应环境友好型、绿色化学的政策号召,选择性高、催化效率强、绿色环保的生物酶法成为当今社会工业生产的新方向。本课题选择大肠杆菌作为宿主细胞,构建了适用于工业化生产的D-海因酶与D-氨甲酰水解酶工程菌,并对发酵培养条件进行优化,提高了外源蛋白的表达量,最后对两种酶用于催化生产的条件进行了优化,得到了一种操作简单、高效环保的D-对羟基苯甘氨酸酶法合成工艺。本课题基于单因素实验考察诱导剂浓度、温度、p H、碳源和氮源等条件对DHD与DCB重组菌酶活性的影响,进一步,使用响应面法对限速酶DCB培养基成分进行优化。优化后最佳培养基配方为:淀粉和葡萄糖分别作为DHD与DCB重组菌的碳源,大豆蛋白胨作为氮源,添加阿拉伯糖作为诱导剂。5 L发酵罐的发酵结果为获得了DHD菌体53.4 g/L,DCB菌体46.7 g/L。最后对双酶催化D-HPG条件进行优化,摩尔产量可达96.19%,为工业化生产D-对羟基苯甘氨酸提供了理论和技术支持。本论文含有图片30幅,表格12个,参考文献102篇。
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