【摘 要】
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NEK2是细胞周期调控蛋白相关的丝/苏氨酸激酶家族中的一员,在细胞有丝分裂进程中发挥重要作用。其活性异常会导致染色体不稳定,中心体分离异常及多级纺锤体的形成。NEK2在许多恶性肿瘤细胞中高表达,与肿瘤的发生和恶化密切相关。同时,NEK2表达异常不仅导致染色体不稳定性增加,肿瘤细胞恶性增殖,而且促进细胞产生耐药。NEK2与癌症患者预后不良也存在一定联系。因此,以NEK2为靶点的抑制剂有望成为治疗肿瘤
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NEK2是细胞周期调控蛋白相关的丝/苏氨酸激酶家族中的一员,在细胞有丝分裂进程中发挥重要作用。其活性异常会导致染色体不稳定,中心体分离异常及多级纺锤体的形成。NEK2在许多恶性肿瘤细胞中高表达,与肿瘤的发生和恶化密切相关。同时,NEK2表达异常不仅导致染色体不稳定性增加,肿瘤细胞恶性增殖,而且促进细胞产生耐药。NEK2与癌症患者预后不良也存在一定联系。因此,以NEK2为靶点的抑制剂有望成为治疗肿瘤的新型分子靶向药物。目前针对NEK2靶标研发的小分子抑制剂普遍存在选择性差、细胞活性不强、体内抗肿瘤效果
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药物副作用研究是新药安全性评估的重要内容,直接关乎人类健康。及时、准确、快速预测药物的潜在副作用,对于降低药物不良事件率及保护患者健康都具有至关重要的意义。而传统的基于生物化学和细胞实验来预测药物副作用的方法,用时长效率低且花费高昂。因此,使用计算方法来预测药物副作用的需求正在日益凸显。本文以生物小分子(包括药物和化合物)为研究对象,通过挖掘各类相关知识,预测生物小分子和副作用之间的相互关系,为临
神经病理性疼痛是由于机体神经系统损伤或者疾病刺激而产生的痛觉过敏现象,疼痛表现为自发性、感觉异常及痛觉超敏等。作为慢性疼痛的一种,该病病程长,常常伴随患者终生,严重影响患者的日常生活。目前对于病理性疼痛尚无可靠的药物及治疗方式,原因是对于其发病机制了解的并不清楚,因此研究其发病机制乃至治疗手段具有重要的社会价值。其中脊髓的中枢敏感化在病理性疼痛的形成中起到重要作用,中枢敏感化是指脊髓神经网络突触传
2,5-二氢呋喃属于常见的杂环化合物骨架,出现在诸多生物活性天然产物中,因此合成价值高。如何通过简单易得的原料构建多取代的含季碳中心的2,5-二氢呋喃类衍生物,并且实现立体选择性控制,这是一个值得研究的课题。近几年来我们课题组发展的活泼中间体捕捉化学,从重氮分解产生卡宾出发,再由亲核试剂进攻卡宾得到离子对或者叶立德活泼中间体,最后经亲电试剂捕捉后获得多官能团多手性中心有机小分子。除了应用多组分串联
甾体类化合物石胆酸是一种广泛存在于高等脊椎动物胆汁中的次级胆汁酸。石胆酸及其衍生物具有多种生物活性,如抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、降低胆固醇水平、治疗胆结石、肝脏疾病、糖尿病等。蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B (PTPIB)是体内胰岛素信号通路的负调控因子,被视为治疗糖尿病的潜在靶标。本课题组前期研究发现石胆酸具有温和的PTP1B抑制活性,其A环并杂环衍生物对PTP1B抑制活性显著提高,且对同源酶TCP1P具
Ⅱ型糖尿病是一类由于胰腺产生胰岛素不足和胰岛素抵抗而导致葡萄糖不耐受产生的糖尿病,在全世界范围内严重损害人类健康。G蛋白偶联受体40(GPR40)又称游离脂肪酸受体1 (Free fatty acid receptor 1,FFA1受体),是中长链游离脂肪酸的特异性受体,近年来被认为是一个潜在的治疗Ⅱ型糖尿病的新型药物靶点和Ⅱ型糖尿病治疗方法研发的一个重要方向。GPR40的活化可以增强胰腺β细胞内
线粒体作为细胞的能量工厂,是细胞中活性氧(reactive oxygen species, ROS)的主要来源。活性氧在诸多生理过程中发挥着重要作用,有证据表明其与衰老、癌症、神经退行性疾病等均相关,因此越来越受到人们的关注。在正常生理状态下,体内各ROS都维持着稳态。过氧化氢(H2O2)是线粒体内含量最大的一类ROS,调节着体内诸多重要的生理过程,正常生理条件下体内过氧化氢维持在稳态,但当细胞受
G蛋白偶联受体84(GPR84)是一类膜蛋白受体,每个跨膜区含有25-35个氨基酸,属于视紫红质样受体,它可被游离脂肪酸(Free fatty acid,FFA)中的中链脂肪酸(C9-C14)激活。人体内GPR84主要表达在骨髓,其次在外周白细胞和肺,一般情况下GPR84表达量较低,若存在某种引起炎症反应的刺激会诱导其高表达,可知GPR84与炎症有很大关系。许多疾病的发生发展伴随着炎症反应,而GP
KCNQ钾通道是一类电压门控钾离子通道,它具有慢激活和不失活的特点,参与调控细胞的正常代谢。它包括KCNQ1-KCNQ5五个亚型,在心脏、神经元和平滑肌等组织广泛分布,在调节细胞兴奋性和离子平衡中发挥着重要的生理功能。KCNQ功能失调导致多种人类疾病,如癫痫、心律失常、疼痛、耳聋和认知功能障碍等疾病,因此它被认为是治疗相关疾病的重要药物靶点。2011年,FDA批准KCNQ激动剂Retigabine
Palbociclib是一种新型口服细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂,由美国辉瑞公司研制,并于2015年2月3日由FDA经加速批准途径批准在美国上市,临床上用来与来曲唑联合用于治疗绝经后雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期乳腺癌患者转移性疾病的初始内分泌治疗。对文献中报道的Palbociclib合成工艺进行了调研和分析,在此基础上设计了一条新的Pal
第一部分 蟾蜍毒素衍生物肿瘤靶向偶联物研究抗体-药物偶联物(AAntibody-drug conjugates,ADCs)是一类新型肿瘤靶向治疗药物,由抗体、效应分子和接头三部分组成。ADC通过将抗体与效应分子的偶联,以抗体为制导系统把效应分子运送到靶部位,提高效应分子的靶向性,增加对肿瘤细胞的杀伤作用,减少对其他组织器官的毒副作用。同时,ADC还能很好地应对单抗耐药性的缺点。目前,FDA已经批准