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线粒体是细胞内氧化磷酸化和ATP形成的主要场所,直接为细胞的生命活动提供能量。线粒体膜电位能够直接衡量线粒体的能量状态及其功能,而线粒体解偶联剂是针对线粒体膜电位的一种氧化磷酸化抑制剂,解偶联剂使氧化和磷酸化脱偶联,氧化仍可以发生,而磷酸化不能进行,消除H+梯度,因而无ATP生成,使氧化释放出来的能量全部以热的形式散发。作为直接调节线粒体功能的化学解偶联剂在治疗糖尿病等代谢性疾病及抗肿瘤药物发现等方面有可能提供新的机遇。本文基于高通量筛选得到2-硫脲基(胍基)噻吩-3-羧酸类线粒体解偶联剂LGH00272,它可以促进线粒体耗氧,浓度依赖的降低L6肌细胞线粒体膜电位,并无明显细胞毒性。同时,LGH00272可以促进葡萄糖吸收,减缓肥胖小鼠体重增长速度,明显降低小鼠体重增长量,对摄食没有明显影响。故我们对其进行结构修饰和构效关系研究,以期筛选一类新型有效、膜电位浓度依赖、低毒性或无毒的小分子线粒体膜电位调节剂。本文分别对先导化合物的A、B、C三个区域进行结构改造,设计、合成和表征了54个结构新颖的2-硫脲基(胍基)噻吩-3-羧酸类化合物,测定了其线粒体膜电位调节活性,并探讨了初步的构效关系。A区的结构改造得到4-位苯基取代化合物5,与LGI-100272相比,其具有较宽的降低线粒体膜电位窗口,SRB毒性测试IC50>80μM。B区苯环不同位置和取代基取代的构效关系显示,3-位甲基、氯、硝基、氟、甲氧基、羟基取代化合物13、16、19、22、25、28具有较宽的降低线粒体膜电位窗口,2-位氟、甲氧基、羟基取代化合物21、24、27亦能够浓度依赖的降低线粒体膜电位。以呋喃环或芳烷基替代B区苯基形成的化合物具有温和的降膜电位能力,而直链烷基取代苯基则导致降膜电位能力显著下降。C区的结构改变对活性影响较大,噻吩环3-位羧基衍生化导致降线粒体膜电位活性完全丧失,连接B区与C区的羰基为该类化合物的活性位点之一。值得一提的是,该类骨架中,以胍基替代硫脲基可以显著提高化合物降线粒体膜电位的能力,起效浓度低、降膜电位浓度窗口宽,且浓度梯度依赖。部分化合物对胃癌细胞株MGC-803的抑制活性结果表明,2-胍基取代噻吩-3-羧酸化合物显示了较强的抑制作用,其IC50值为0.7μM,且对正常L6肌细胞没有毒性,具有很好的选择性。