【摘 要】
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由人类免疫缺陷病毒HIV-1感染引起的重大传染病获得性免疫缺陷综合征（即艾滋病,AIDS）严重威胁着人类健康。统计显示,到2017年底艾滋病已导致3500万人死亡,全球仍有3690万人感染艾滋病。但由于HIV-1病毒无法根除且突变能力迅速,治疗药物因耐药性失效,因此新的治疗药物开发成为抗艾滋病领域的研究热点。整合酶是HIV-1复制过程中必需的三大关键酶之一,且由于它在人体内没有同源蛋白,药物毒副作
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由人类免疫缺陷病毒HIV-1感染引起的重大传染病获得性免疫缺陷综合征（即艾滋病,AIDS）严重威胁着人类健康。统计显示,到2017年底艾滋病已导致3500万人死亡,全球仍有3690万人感染艾滋病。但由于HIV-1病毒无法根除且突变能力迅速,治疗药物因耐药性失效,因此新的治疗药物开发成为抗艾滋病领域的研究热点。整合酶是HIV-1复制过程中必需的三大关键酶之一,且由于它在人体内没有同源蛋白,药物毒副作用相对较小,已成为了抗HIV-1药物设计热门靶标。二酮酸类及其类似物对整合酶表现出高效的抑制活性,选择性抑制链转移反应,临床上市的四种整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦、多特格韦和Bictegravir都为二酮酸类。本论文参照目前已有的二酮酸类抑制剂的构效关系结果,设计并合成了三个系列的整合酶抑制剂并用于抗HIV-1活性筛选。（1）羟基吡咯并喹诺酮-2-甲酰胺类化合物的设计、合成和抗病毒活性研究本课题组根据二酮酸类整合酶抑制剂的作用机制和药效团结构特点,设计了一种新的具备与Mg2+络合的羟基吡咯并喹诺酮-2-甲酰胺母核结构,同时还含有一个能插入催化活性中心相邻疏水口袋的对氟苄基环,合成了一系列不同取代的衍生物,并测试了细胞内抗病毒活性。发现该类化合物抗病毒活性较差,但增加修饰位点的极性可明显提高活性。（2）羟基吡咯并吡啶酮-2-甲酰胺类化合物的设计、合成和抗病毒活性研究以羟基吡咯并喹诺酮-2-甲酰胺类化合物为先导化合物,通过对其进行“减环”设计避免空间位阻,合成了一系列吡咯并吡啶酮-2-甲酰胺类双环化合物,在细胞内抗病毒活性测试中发现,减环设计能明显增加活性,尤其是磺酰胺取代修饰的化合物,EC50能达到0.89μM,但是该类化合物治疗指数较小。（3）1,5-萘啶酮-3-甲酰胺类化合物的设计、合成和抗病毒活性研究以喹诺酮酸抑制剂埃替格韦和萘啶酮抑制剂L-870,810、GSK36473为先导化合物,结合两者结构特点,设计了氮杂喹啉酮酸结构,与埃替格韦相比,其具备典型的二酮酸类抑制剂金属络合区,合成了一系列含氮杂喹啉酮酸结构的1,5-萘啶酮-3-甲酰胺类化合物,该类化合物与上述两类化合物相比,抗病毒活性有所提高,筛选出的优势化合物C-14和C-15 EC50能达到90 n M和54 n M,表明此类化合物有进一步改造和优化的潜力。
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