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目的:前期研究提示血脂异常在泌尿系结石患者中高发,同时血脂异常小鼠草酸钙结晶肾损伤较正常血脂水平小鼠为重,为全面分析探讨血脂异常对草酸钙结晶肾损伤的影响,综合临床病例、模式动物、培养细胞开展基因组学、蛋白质组学和代谢组学的研究。方法:1.利用snapshot技术分析360例泌尿系结石患者和336例对照在LDLR基因8个SNP位点的差异;2.利用i TRAQ技术分析ApoE KO小鼠和ApoE WT小鼠在乙醛酸盐诱导草酸钙结晶肾损伤模型中肾组织中的差异蛋白;3.培养HK-2细胞,比较培养体系中分别加入ox-LDL、草酸钠以及ox-LDL联合草酸钠对HK-2细胞凋亡等信号通路的影响;4.利用UHPLC-QTOF/MS平台的代谢组学技术,分析ox-LDL、草酸钠单独刺激以及ox-LDL联合草酸钠刺激下HK-2细胞的代谢组学轮廓。结果:1.被检测的8个SNP位点中有3个提示和对照在等位基因频率上存在差异,分别是rs1003723风险比0.71(0.51,0.98)、rs2738464风险比1.67(1.23,2.26)、rs1433099风险比1.38(1.02,1.86),提示LDLR基因rs1003723位点突变可能对结石的发生具有保护性作用,而rs2738464、rs1433099等位基因的突变可能增加结石发生的风险;2.在获取定量信息的蛋白当中,定义以0天样本为对照,在1,3,5天样本中变化比例大于1.6或小于0.6倍,同时P值小于0.05的蛋白为差异蛋白,这样的差异蛋白在野生型、突型样本中分别为225和204组。代谢通路分析提示肾脏内常见的糖酵解/合成,丙酮酸代谢,乙醛酸代谢等小分子物质代谢相关途径被激活,同时netrin-4和HNF-1β两条与纤维化相关的蛋白分子可能介导了ApoE KO加速草酸钙结晶肾损伤的进程;3.在草酸钠和氧化型低密度脂蛋白胆固醇协同作用下,编码Bax、PARP和细胞色素c基因的蛋白有上调趋势,同时IKKα/β表达被激活,使IκBα被磷酸化,NF-κB p65亚基也被磷酸化,mTOR/AKT和MAPK通路、STAT3和PKC P53通路也显著被活化;4.能量代谢、磷脂代谢、色氨酸、缬氨酸代谢和氧化应激相关分子参与了草酸钠和氧化型低密度脂蛋白胆固醇协同的代谢过程。结论:LDLR基因多态性与泌尿系结石的发生存在关联关系,netrin-4和HNF-1β等蛋白分子可能介导了ApoE KO加速草酸钙结晶肾损伤的进程,草酸钠和氧化型低密度脂蛋白胆固醇协同作用下,多条信号通路被激活,同时多条代谢通路发生异常。