【摘 要】
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在传统眼后段递药系统中,因眼部特殊的解剖结构和防御屏障阻碍药物分子在病灶的吸收。同时,老年黄斑变性（Age-related macular degeneration,AMD）等眼后段疾病的发病机制复杂且不断变化,单独给药很难达到好的治疗作用,最终导致药物疗效参差不齐。近年来,在单一用药无法满足复杂疾病应用的情况下,复方纳米技术的不断发展有希望成为安全有效的新型眼部递药体系。然而,在设计递药系统的过
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在传统眼后段递药系统中,因眼部特殊的解剖结构和防御屏障阻碍药物分子在病灶的吸收。同时,老年黄斑变性（Age-related macular degeneration,AMD）等眼后段疾病的发病机制复杂且不断变化,单独给药很难达到好的治疗作用,最终导致药物疗效参差不齐。近年来,在单一用药无法满足复杂疾病应用的情况下,复方纳米技术的不断发展有希望成为安全有效的新型眼部递药体系。然而,在设计递药系统的过程中如何选择适宜且疗效确切的活性组分是首要考虑因素。因此,本研究将计算机筛选技术运用于处方模型药物的优选,在众多中药组分中筛选出6个有效化合物。此外,定量了解药物分子在传统眼部递药系统中的转运规律,对于设计治疗AMD的有效策略至关重要。所以,基于人工智能技术的合理应用,开发了一种基于解剖学和真实眼球的简化3D模型,初步预测药物滴入眼后视网膜的生物利用度,为新型递药系统的构建提供技术和数据支持。本研究分别进行了以下几个方面的探索:1模型药物的选择及评价采用分子对接筛选出6个活性组分,包括:秦皮甲素、槲皮素、姜黄素、白藜芦醇、小檗碱和川芎嗪。同时,基于“组分配伍”的理论和临床复方制剂的启发,将秦皮甲素（Esculine,ES）配伍洋地黄毒苷（Digitoxin,DIG）作为本研究的模型药物。采用COMSOL Multiphysics version 5.3仿真软件,基于传统给药方式,初步预测二者在不同眼部组织中的扩散吸收作用。研究证实,药物在眼后段的浓度分布极低且难以达到药效,为后续新型纳米递送体系的开发提供了契机和数据基础。2处方前评价本章构建的HPLC定量分析方法符合测定要求。采用超滤离心法测定纳米制剂的包封率和载药量,超滤管回收率均在95%到105%之间。此外,药物的油水分配系数结果说明,秦皮甲素和洋地黄毒苷的log P分别为-0.96±0.94、2.44±0.26,为后续制剂设计提供模型药物的理化参数。3柔性纳米脂质体的研究采用乙醇注入法制备柔性纳米脂质体,以EE和DL作为纳米制剂的质量评价标准。通过单因素分析确立最优处方,分别确定卵磷脂的用量为100 mg、胆固醇的用量10 mg、丙二醇的用量33 mg、促渗剂（Gelucire 44/14）浓度0.5%、水相与有机相的用量比例为5:1。其中,秦皮甲素和洋地黄毒苷的EE分别为（41.28±0.94）%和（95.95±0.45）%,DL分别为（2.28±0.5）%和（3.14±0.58）%。此外,制备的ES-DIG-FNL外观为澄清、透明的均匀体系且粒子形态圆整;粒径为98.34±0.78 nm,PDI为0.271±0.05。FT-IR结果表明,被包裹的秦皮甲素和洋地黄毒苷分别以分子形式共存于ES-DIG-FNL中。4柔性纳米脂质体温度敏感型凝胶的研究采用冷凝法制备温度敏感型凝胶,以胶凝温度为评价筛选辅料,确定P407用量24%,P188用量5.5%。将柔性纳米脂质体装载于凝胶中,最终制备ES-DIG-FNL-TSG。流变学考察表明,ES-DIG-FNL-TSG稀释前后相变温度为26.2℃和33.9℃,所制备的ES-DIG-FNL-TSG具备良好的力学和流变特性,适用于眼部给药。5柔性纳米脂质体温度敏感型凝胶的体外评价ES-DIG-FNL和ES-DIG-FNL-TSG的体外溶蚀实验表明,凝胶的溶蚀能力只和胶凝辅料密切相关。体外释放表明药物的释药行为呈缓慢释放,符合一级模型。同时,细胞毒性和组织病理切片结果表明纳米制剂安全性较高且刺激性小。6柔性纳米脂质体温度敏感型凝胶的体内研究通过开展眼部的微透析药代动力学研究,采用非房室模型计算药动学结果阐明,ES-DIG-FNL中秦皮甲素的AUC和Cmax分别提高了2.58倍、1.68倍（P＜0.001）与对照溶液比较;ES-DIG-FNL中洋地黄毒苷的Cmax增长了1.40倍（P＞0.05）,AUC增加2.74倍。ES-DIG-FNL-TSG中秦皮甲素的Cmax提升了1.48倍（P＞0.05）,AUC是原来的3.79倍（P＜0.001）;ES-DIG-FNL-TSG中洋地黄毒苷的Cmax为对照溶液的1.54倍（P＜0.05）,AUC是3.94倍（P＜0.001）。综上所述,ES-DIG-FNL和ES-DIG-FNL-TSG更加有效的改善了因药物理化性质而造成体内吸收困难的问题。同时,温度敏感型凝胶因其自身相变的优势,解决了因眼部特殊生理结构导致药物滞留时间短的问题,是一种适合眼部药物递送的纳米载体。最终,本研究构建了“凝胶溶蚀-纳米缓释-药物释放”三位一体的纳米凝胶复合递药系统,提高了秦皮甲素和洋地黄毒苷的眼部生物利用度。
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