蛋白激酶在真核生物的细胞信号转导和传递过程中扮演着非常重要的角色。蛋白激酶A(PKA,cAMP-dependent protein kinase)是一种结构最简单、生化特性最清楚的蛋白激酶,因此可以作为整个激酶家族的代表性成员进行研究。PKA全酶分子由两个催化亚基(catalytic subunit,简称C亚基)和两个调节亚基(regulatory subunit,简称R亚基)组成,其功能是将ATP上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上将其磷酸化,从而改变底物蛋白的活性,最终影响整个细胞的性质,其活性异常与许多疾病的发生直接或间接相关,因此已发展成为一类重要的药物设计潜在靶点。变构调节普遍存在于自然界中,是生物体系进行精密调控和准确表达的有效途径之一。在生物体系中,蛋白质分子所具有的特定空间构象是其在表达生物学功能时所必需的,这种功能往往是通过构象变化来调节的。蛋白激酶中变构信号的产生通常是由配体的结合产生的,而在蛋白质中这种远距离的信号传输则需要依靠一系列高度保守的残基来完成。　　分子动力学(MD)模拟是研究生物大分子体系物理化学特性的重要方法,它通过给出生物大分子在原子水平上的相互作用,提供生物大分子构象变化的详细信息。MD模拟对于研究蛋白质等生物大分子结构与功能的关系具有重要的意义。本论文采用分子动力学模拟和的方法对蛋白激酶A催化亚基的变构协同作用进行了全面细致的研究。我们以:PKA-C单体的晶体结构(pdb code:1J3H)为出发点,分别对先结合MgATP分子再结合底物钛Kemptide(LRRASLG)和先结合。Kemptide再与MgATP结合这两条反应路径进行了50ns的动力学模拟,探索了小分子的加入对蛋白质构象变化和底物结合能力的影响。通过MM-PBSA方法对结合自由能的计算发现,PKA-C+MgATP复合物对底物的结合能力远大于PKA-C单体,这与实验上使用NMR方法得到的结论是一致的。通过对小分子以及底物结合过程的动力学分析,我们发现,ATP分子的加入不仅影响到ATP结合口袋周围残基的位置,更通过一系列的保守残基的相关运动将变构信号传递到了更远的底物结合区域,从而导致了整个激酶结构的紧缩,使其发生了由开式向闭式构象的转变,促使保守区域部分重要残基的相关性运动显著增强,使底物结合区域的残基更易于与Kemptide发生氢键相互作用,从而大大增强了蛋白与底物的结合能力。为了更好的研究这种变构网络,我们对PKA-C的Y204A突变体进行了平行的动力学模拟,结果发现,底物结合区域的突变破坏了整个蛋白的变构网络,使这种协同作用消失。这项工作为其他蛋白激酶的长程耦合过程的研究以及以蛋白激酶为靶点的药物设计提供了理论参考。