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虽然肝脏是一个免疫耐受器官,但是自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(AIH)在全世界范围内,不同种族间都有发生。AIH是一种慢性肝炎,通常诊断较晚,产生严重的后果。AIH病因学及免疫肝损伤的机制所知较少,其原因之一是缺少合适的持续性自身免疫性肝损伤的动物模型。我们发现TAM受体酪氨酸激酶(Tyro3, Axl和Mer)基因敲除小鼠(TAM/-小鼠)发生自发性的AIH,是一个理想的动物模型。本论文针对TAM-/-小鼠的疾病表型及其肝损伤机理进行较系统的研究。我们发现在所有的TAM-/-小鼠中有显著的肝脏肿大的现象。随着鼠龄老化,肝脏重量逐渐增加,并且雌鼠比雄鼠更严重。12个月龄时,TAM-/-雌鼠肝脏重量是野生同龄雌鼠重量的5倍。通过对血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平的测定进一步证实了肝损伤。与肝脏重量增加一致,血清ALT和AST水平也逐渐升高。12个月龄的TAM-/-雌鼠ALT和AST平均水平是野生型对照的8倍。肝脏组织学分析表明TAM-/-小鼠肝脏实质区有显著的细胞浸润和肝损伤,随着鼠龄老化变得更显著。通过对肝脏浸润的细胞类型分析发现大量的巨噬细胞(包括循环单核细胞和肝脏Kupffer细胞),淋巴细胞(包括大量的B细胞,CD4+T细胞和相对较少的CD8+T细胞)。同时,TAM-/-小鼠产生Ⅰ型AIH病人特征性的自身抗体。通过对肝脏中TAM受体表达模式的分析,发现Axl和Tyro3主要在Kupffer细胞表达,然而Mer主要表达于肝实质细胞。TAM-/-小鼠肝脏中表达较高水平的炎症因子,例如IL-1β,IL-6,TNF-α,IFN-α和IFN-β。同时,细胞黏附因子,例如ICAM-1, P-selectin和E-selectin的表达量也显著增加。这些炎症特征分子表达的升高可能是由于NF-κB的活化所致,因为TAM-/-小鼠肝脏中磷酸化的NF-κB显著增加,I-κB则明显降低。体外研究发现,高水平的TNF-α可诱导肝细胞凋亡,而IFN-α和IFN-β通过上调肝细胞中TNF-α1型受体(NFR1)的表达来促进TNF-α诱导的肝细胞凋亡。此外,我们发现骨髓移植能修复TAM-/-小鼠的肝损伤。野生型骨髓细胞移植到照射过的TAM-/-小鼠中,移植后6个月肝脏中TNF-α水平显著降低,肝脏重量显著减少,血清ALT和AST水平回归正常。这些结果表明骨髓移植有可能用于治疗AIH。