【目的】
　　p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信号通路是调控炎症反应最重要的信号通路之一。炎症性肠病病人肠道组织p38α活性明显增强，但不同类型细胞中p38α信号通路在炎症性肠病中的作用及其机制不同，B细胞p38?信号通路如何调控炎症性肠病尚不清楚。本课题使用B细胞中特异性敲除p38?的小鼠和葡聚糖硫酸钠（dextransodiumsulfate，DSS）诱导的急性肠炎模型，研究B细胞p38α信号通路在炎症性肠病发病中的作用及其调控机制。
　　【方法】
　　1.野生型（widetype，WT）小鼠随机分成两组，一组喂食正常饮用水，另一组喂食含DSS的水以诱导肠道炎症，流式细胞术分析小鼠结肠固有层淋巴细胞的变化，免疫荧光和流式细胞术分析B细胞中p38磷酸化水平，ELISA检测肠道IgA抗体含量。
　　2.制备B细胞特异性敲除p38α（p38α△B）的小鼠，流式细胞术检测p38α敲除后是否影响骨髓、脾脏、肠系膜淋巴结和派氏淋巴结中B细胞和其他免疫细胞的发育分化，ELISA检测WT和p38α△B小鼠肠道灌洗液和血清中IgA和IgG各亚型的含量，qRT-PCR检测小鼠肠道中菌群的组成。
　　3.DSS诱导WT和p38α△B小鼠急性肠炎，记录小鼠体重变化，对肠炎症状进行病理学评分，对小鼠进行直肠镜检测和组织病理学检测，测量结肠的长度变化，流式细胞术检测炎症细胞的浸润情况，ELISA检测肠道中IgA抗体含量，qRT-PCR检测肠道细胞因子的表达水平以及肠炎状态下小鼠肠道菌群的变化。
　　4.通过DSS诱导WT和p38α△B小鼠急性肠炎以及体外诱导B细胞分化，体内体外实验研究p38α缺失对B细胞发育、IgA类别转换、浆细胞分化的影响及其可能的分子机制。
　　【结果】
　　1.WT小鼠诱导肠道炎症后，B细胞、单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞增多，B细胞中p38磷酸化水平表达增高，肠道中IgA含量明显增加。
　　2.B细胞中p38α缺失不影响骨髓、脾脏和肠系膜淋巴结中B细胞的发育和派氏淋巴结中滤泡辅助性T细胞的发育。B细胞p38α缺失抑制肠道和血清中IgA的分泌，对IgG各亚型没有影响。p38α△B小鼠肠道菌群中Prevotellaceae、Prevotella高于WT组，而Clostridia低于WT组。
　　3.B细胞中p38α缺失加重DSS诱导的肠炎症状。同时，p38α△B小鼠肠道组织中Il1b、Tnfa、Il6和Il17表达水平高于WT小鼠，肠道IgA的含量低于WT小鼠。肠炎状态下，p38α△B小鼠肠道微生物群紊乱加重。
　　4.体内体外实验结果显示，B细胞p38α缺失不影响B细胞的分化与IgA类别转换，但抑制浆细胞的分化，这可能与p38α缺失B细胞中表达水平下降的调节浆细胞分化的转录因子Xbp1、Prdm1、Irf4以及磷酸化水平降低的CREB和MK2有关。
　　【结论】
　　B细胞p38α信号通路可通过调节浆细胞分化介导IgA的分泌，从而抑制DSS诱导的急性肠炎的发病，B细胞p38α信号通路有望成为治疗炎症性肠病的新靶点。