【摘 要】
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目的基于肿瘤免疫微环境的基因表达谱,建立新的用于预测Ⅰ-Ⅱ期LUAD（lung adenocarcinoma,肺腺癌）患者预后的免疫评分模型。同时,联合免疫评分和其他临床变量,建立了ICPS（immunoscore-clinical prognostic signature,免疫评分-临床预后签名）。方法1.数据获取:我们下载了TCGA（the cancer genome atlas,癌症基因组图
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目的基于肿瘤免疫微环境的基因表达谱,建立新的用于预测Ⅰ-Ⅱ期LUAD（lung adenocarcinoma,肺腺癌）患者预后的免疫评分模型。同时,联合免疫评分和其他临床变量,建立了ICPS（immunoscore-clinical prognostic signature,免疫评分-临床预后签名）。方法1.数据获取:我们下载了TCGA（the cancer genome atlas,癌症基因组图谱）中LUAD数据集（n=400）,命名为TCGA-LUAD。TCGA-LUAD用作为训练集,建立免疫评分模型。另外两个来自于GEO（gene expression omnibus,基因表达综合数据库）中数据集被用作测试集:GSE31210（n=219）作为测试集1;GSE68465（n=356）作为测试集2。此外,我们合并了这三个数据集,组成元集（n=975）。2.免疫评分模型的建立与评估:在TCGA-LUAD数据集中,我们提取了Immport数据库中免疫相关基因。单因素Cox回归用来筛选出免疫相关危险基因。我们之后进行了ss GSEA（单样本基因集富集分析,single sample gene set enrichment analysis）,计算了免疫相关危险基因在11个免疫相关基因集中的标准化富集分数,并接着进行Z值转化。免疫评分模型以Z值转换后标准化富集分数为预测因子,通过岭回归建立。免疫评分模型建立后,我们在训练集,测试集和元集中运用Kaplan-Meier生存分析,单因素与多因素回归分析对其进行了评估。3.ICPS的建立与评估:根据训练集中多因素COX回归系数,联合了免疫评分和临床变量,建立了ICPS,并比较了免疫评分、肿瘤分期与ICPS的预后预测效能。4.相关性分析:探索了免疫评分和基因组改变、肿瘤纯度、TME（tumor microenvironment,肿瘤微环境）中细胞浸润和生物学表型之间关系。结果1.免疫评分与患者预后相关。Kaplan-Meier生存分析表明高免疫评分组病人在各个数据集中都有着不良预后（P<0.001）。多因素Cox回归分析示免疫评分在训练集（HR（hazard ratio,风险率）=2.96（2.24-3.9）,P<0.001）,测试集1（HR=1.99（1.21-3.26）,P=0.006）,测试集2（HR=1.48（1.13-1.93）,P=0.005）,元集（HR=2.01（1.69-2.39）,P<0.001）中都是独立危险因素。2.ICPS与预后相关,并且预后预测效能优于免疫评分或肿瘤分期。KaplanMeier生存分析示高ICPS组病人在所有数据集中都有着不良预后（P<0.001）。此外,通过比较ICPS与免疫评分,肿瘤分期的C指数,我们发现ICPS的C指数在训练集（0.72（ICPS）vs 0.7（免疫评分）或0.59（肿瘤分期）,和肿瘤分期相比时P<0.001）,测试集1（0.75（ICPS）vs 0.72（免疫评分）或0.7（肿瘤分期）,和免疫评分相比时P=0.015）,测试集2（0.65（ICPS）vs 0.61（免疫评分）或0.62（肿瘤分期）,和肿瘤分期相比时P<0.001）和元集（0.7（ICPS）vs0.66（免疫评分）或0.64（肿瘤分期）,和免疫评分与肿瘤分期相比时P值均小于0.001）中都显著高于免疫评分或肿瘤分期。3.在相关性分析中,基因组分析提示TP53突变频率在高低免疫评分组呈显著差异（71 vs 116,P<0.001）,并且免疫评分与肿瘤突变负荷呈正相关（R=0.22,P<0.001）。在探索免疫评分与TME关系时,我们发现免疫评分与肿瘤相关成纤维细胞浸润呈正比（R=0.32,P<0.001）,CD8+T细胞浸润呈反比（R=-0.28,P<0.001）。基因集富集分析示多数免疫相关通路在低免疫评分组富集。结论免疫评分和ICPS可用作预测Ⅰ-Ⅱ期LUAD患者的预后。需要进一步的研究来验证和改进免疫评分和ICPS模型。
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