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研究背景:嗜铬细胞瘤(PCC)/副神经节瘤(PGL)是最常见的神经内分泌肿瘤,均源自神经嵴细胞,通常富含血管,临床表现为高儿茶酚胺分泌,也是继发性高血压最常见病因。来源于肾上腺髓质内嗜铬细胞的肿瘤为嗜铬细胞瘤,肾上腺以外的肿瘤统称为副神经节瘤,约60%的PCC/PGL是由基因突变引起,表现为家族遗传的特征。如VHL基因突变导致的VHL综合征、RET基因突变所致的多发性内分泌肿瘤2型(MEN2)、神经纤维瘤病1型(NF-1)基因突变所致Von Recklinghausen病、SDHB突变致副神经节瘤合并肾细胞癌等;但是目前很多临床医生对其发病机制不太了解,导致对该类患者误诊或漏诊,对家族中的高危人群缺乏规范诊疗、随访计划。因此通过本研究,探索遗传性嗜铬细胞瘤的分子诊断及个体化治疗策略,为建立遗传性PCC/PGL的规范化诊疗方案提供理论支撑。研究方法:收集1997年1月至2016年12月重庆大坪医院收治的符合遗传性PCC/PGL临床特征的52例病人,进行易感基因(VHL,RET,SDHX NF1,SDHAF2,TMEM127等)筛选,结果阳性者同时对其家族成员进行该基因的Sanger验证,明确家族成员是否携带相同基因突变。根据突变基因类型及临床特征制定个性化诊疗方案,长期随访患者疾病进程。研究结果及结论:1.5个VHL基因突变家系的基因型和临床表型相关性研究我们初步鉴定了4种VHL基因错义突变:(1).c.239G>T(p.Ser80Ile)突变导致肾细胞癌、肾上腺嗜铬细胞瘤和小脑血管母细胞瘤,符合VHL综合征2B亚型的临床表现;(2)c.232A>T(p.Asn78Tyr)突变患者只表现肾细胞癌,符合VHL综合征1型的临床表现;(3).c.500G>A(p.Arg167Gln)突变患者较早出现视网膜、小脑和脊髓血管母细胞瘤和肾上腺嗜铬细胞瘤,符合VHL综合征2型的临床表现;(4).c.293A>G(p.Try98Cys)突变与肾上腺嗜铬细胞瘤相关,符合VHL综合征2型的临床表现。不同VHL突变位点导致的临床表型不同。推荐根据基因突变位点及对应的临床表型差异,为VHL综合征患者制定个性化诊疗、随访策略,提高对特定位点突变VHL综合征患者特定表型的预测能力。最终改善VHL综合征患者的诊断、治疗及随访。2.VHL综合征相关肾透明细胞癌靶向治疗效果初步研究我们的研究结果提示:当VHL综合征患者同时合并多发肾透明细胞癌、肾上腺嗜铬细胞瘤,而无法外科手术切除时,可采用舒尼替尼治疗全身多发肿瘤。我们统计了3例VHL综合征患者舒尼替尼治疗效果,这3例患者经治疗后肿瘤均有明显的临床改善。患者1在接受舒尼替尼治疗19个月后,嗜铬细胞瘤和肾细胞癌的肿瘤体积缩小;患者2经舒尼替尼治疗后肾细胞癌停滞生长1年;患者3经治疗后肾细胞癌无进展生存6年;所有患者均在继续随访中。综上所述舒尼替尼治疗VHL综合征相关肾细胞癌有明确疗效,同时对于VHL综合征相关的其他肿瘤包括嗜铬细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤均有明显疗效,且药物副反应可耐受。3.RET基因突变导致的多发性内分泌肿瘤临床研究我们发现了3种RET基因突变:(1)家系1的Cys634Ser突变;(2)家系2的Cys611Tyr突变;(3)家系3的Cys634Tyr突变。先证者1和2主要表现为同时出现甲状腺髓样癌(MTC)和肾上腺嗜铬细胞瘤,先证者3仅发生甲状腺髓样癌。根据RET基因突变甲状腺髓样癌外显率(70岁前几乎为100%)及不同突变位点与甲状腺髓样癌发生的危险度(发生的早晚),推荐高危险度患者需行预防性甲状腺切除术。4.罕见HIF2α体系突变所致嗜铬细胞瘤/副神经节瘤合并红细胞增多症的病例研究我们发现了1例极其罕见的HIF2α体系突变(发生于胚胎神经节定向干细胞)引起的多发性、复发性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤伴红细胞增多症患者。HIF2α的12外显子1589(C.1589c>T)位点杂合错义突变导致丙氨酸(530)取代缬氨酸(p.Ala530Val),该突变导致VHL不能结合水解HIF2α,从而导致HIF2α稳定表达及下游信号激活。HIF2α体系功能增强突变导致肿瘤组织中促红细胞生成素(EPO)和血管内皮生长因子(VEGF)表达上调。患者外周血细胞中未检测到该基因错义突变,因此HIF2α体系突变(发生于胚胎神经节定向干细胞)可能是导致红细胞增多症、多发性副神经节瘤/嗜铬细胞瘤的重要原因。这也表明HIF2α体系突变在遗传性肾上腺嗜铬细胞瘤/副神经节瘤发生中起重要作用。