论文部分内容阅读
胎儿生长受限(Fetal growth restriction,FGR),又称胎儿宫内发育迟缓,指孕37周后,胎儿出生体重小于2500g,或低于同孕龄平均体重的两个标准差,或低于同孕龄正常体重的第十百分位数。
导致其发生的原因较多,如遗传因素、胎儿畸形、宫内感染、胎儿生长相关因子或激素分泌异常以及胎儿宫内营养不良等。
近年研究表明: FGR围生儿存在诸多急慢性肺部疾患的高发病率,如呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome,RDS)、新生儿窒息、支气管肺发育不良(Bronchopulmonary dysplasia,BPD)等,上述疾病的发生主要与肺脏器官发育受限、表面活性物质合成分泌不足有关。
此外,FGR儿一些成年期疾病的发生率也明显升高,如研究较多的冠心病、慢性高血压及2型糖尿病。最近发现,成年期肺部疾患的发生与FGR也存在相关性。FGR导致成年人疾病的主要机制,目前以“胎儿起源”(fetal origins)假说为主。即认为宫内营养不良诱使胎儿发生生理功能方面的改变,以适应有限的营养供给。久而久之,这些适应性变化造成机体结构的不可逆改变,构成成年疾病潜在的发生基础。
近期研究发现,瘦素(Leptin,LEP)与胎儿生长发育密切相关。首先是对于胎儿血循环中LEP的研究,Amon等发现脐血LEP水平是巨大儿的一个独立危险因素,对于预测巨大儿的发生有着重要的临床意义。而FGR儿的LEP浓度明显低于正常儿。其次发现,胎盘组织存在LEP mRNA及其蛋白的表达,认为胎盘是脐血LEP来源之一,对胎儿宫内生长发育有促进作用。在此基础上进一步研究证实,LEP及其受体(Leptin receptor,LEP-R)表达于多种动物的胎肺组织,参与肺表面活性物质的合成和胎肺发育过程。FGR胎儿的急慢性呼吸系统疾病的发生可能与其体内LEP、LEP-R产生、分泌或功能等的异常有关,对LEP及其受体与胎肺发育关系,尤其是与FGR胎肺发育的关系,有待进一步研究。
研究目的:1、建立FGR合并肺发育不良实验动物模型,为研究LEP与FGR胎肺发育的关系,提供合适的工具。
2、探究FGR过程中,肺发育受限出现的时间点。为治疗时机的选择提供理论依据。
3、比较FGR仔鼠与正常对照组仔鼠肺功能学、形态学指标,了解肺发育不良对肺功能的近期影响。
4、检测LEP及其受体在仔鼠胎肺组织中的定位,了解其发挥调控肺发育作用的解剖学基础。
5、研究LEP、LEP-R在肺发育各个阶段的表达,以及FGR组、对照组之间表达的差异,分析其与仔鼠肺发育各项指标(肺重、呼吸评分、组织学评分、肺泡腔面积比、肺间隔面积比)的相关性。
6、对比LEP干预后对仔鼠肺发育各项指标的影响,评价外源性使用LEP调控肺发育的效果。
7、探讨LEP调节FGE仔鼠肺发育的机制。根据FGR动物模型发病机理,体外模拟缺氧状态,建立细胞AEC Ⅱ细胞凋亡模型。通过检测LEP对缺氧诱导的肺泡Ⅱ型上皮细胞(Alveolar type Ⅱ cells,AEC Ⅱ)凋亡的作用以及LEP对FGR动物模型进行孕期干预后,肺组织凋亡关键酶、肺表面活性物质的变化,分析LEP调控肺发育的作用环节。