目的:研究淫羊藿苷（ICA）对APP/PS1/Tau三转基因AD（3×Tg-AD）模式小鼠的神经保护作用,并探索其抗AD的神经保护作用是否与改善脑胰岛素信号通路障碍有关。方法:以3月龄雄性3×Tg-AD模式小鼠为研究对象。将20只3×Tg-AD模式小鼠随机分成2组（10只/组）:模型组和模型给药组;同月龄雄性野生型（WT）小鼠20只,随机分为2组（10只/组）:空白组和正常给药组。分组后根据小鼠的体重进行灌胃（0.1 mL/10 g）,模型给药组和正常给药组小鼠均灌胃ICA 60 mg/kg,模型组及空白组小鼠根据体重灌胃相应体积的溶媒（0.5%吐温80的蒸馏水）,1次/日,连续给药5个月。5个月后,进行行为学检测后取材,再进行如下实验:（1）尼氏（Nissl）染色和苏木素-伊红（HE）染色观察小鼠皮质存活神经元的形态及数量的变化;（2）免疫荧光观察小鼠皮质神经元核抗原（NeuN）阳性神经元数量和β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积的情况;（3）Western blot检测NeuN、突触后致密蛋白95（PSD95）、淀粉样前体蛋白（APP）、Aβ_1-40及Aβ_1-42的蛋白水平;Tau蛋白在PHF-1（Ser396/404）、Ser199/202、Thr231及Thr217位点的磷酸化水平;胰岛素信号通路相关分子胰岛素（INS）、胰岛素受体（IR）及其磷酸化（pIR Tyr1361）、胰岛素受体底物-1（IRS1）及其磷酸化（pIRS1Ser307和pIRS1 Ser616）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）的调节亚基p85和催化亚基p110α及磷酸化p85（pPI3K p85 Tyr199/458,pPI3K）、蛋白激酶B（PKB/AKT）及其磷酸化（pAKT Ser473）以及下游糖原合成激酶3β（GSK3β）及其磷酸化（pGSK3βSer9）蛋白的表达水平。结果:（1）形态学结果显示,与WT小鼠对比,3×Tg-AD模式小鼠皮质神经元数量显著减少、结构不完整,并且出现明显的深染和细胞核固缩现象,经ICA治疗后,其病理现象均有明显改善;（2）免疫荧光研究表明,与WT小鼠相比,3×Tg-AD模式小鼠皮质内NeuN阳性神经元数量明显减少、Aβ沉积明显增多,经ICA治疗后,NeuN阳性神经元数量增加,Aβ沉积减少。（3）Western blot结果表明,与WT小鼠相比,3×Tg-AD模式小鼠皮质内NeuN和PSD95表达显著减少,APP、Aβ_1-40和Aβ_1-42蛋白水平显著增加,经ICA治疗5个月后,NeuN和PSD95表达水平显著升高,APP、Aβ_1-40和Aβ_1-42蛋白水平显著降低;并且3×Tg-AD模式小鼠皮质内Tau蛋白在Ser199/202、Thr231和Thr217位点的磷酸化水平也明显高于WT小鼠,经ICA治疗5个月后,其磷酸化水平均显著下降,而PHF-1的表达在各实验组中无显著差异;此外,与WT小鼠相比,3×Tg-AD模式小鼠皮质内pIR Tyr1361、pPI3K、AKT、pAKT Ser473和pGSK3βSer9表达显著减少,pIRS1 Ser307和pIRS1 Ser616表达显著增加,经ICA治疗5个月后,pIR Tyr1361、pPI3K、AKT、pAKT Ser473和pGSK3βSer9的表达显著增加,pIRS1 Ser307和pIRS1 Ser616显著降低,而INS、IR、IRS1、p85、p110α和GSK3β在各实验组中无明显变化。结论:综合课题组前期研究及本研究结果,ICA对3×Tg-AD模式小鼠具有神经保护效应,其机制与其改善脑胰岛素信号通路障碍有关。