吸烟与肿瘤和心血管疾病等的发生发展相关,香烟烟雾中的致癌物多环芳烃,是芳香烃受体（Aryl-hydrocarbon receptor,AHR）途径的激动剂,其中属芳香烃受体阻遏物（Aryl-hydrocarbon receptor repressor,AHRR）是吸烟导致的DNA甲基化改变和基因表达水平变化最为敏感的基因之一。AHRR的表达进一步加重了吸烟导致的炎症反应。炎症促进了色氨酸（Tryptophan,TRP）——犬尿氨酸途径（Kynurenine pathway,KP）的关键限速酶吲哚-2,3双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO）的表达,可以使TRP的代谢从5-HT的合成转变为KYN的合成。TRP的消耗及其下游免疫抑制性代谢物的水平紊乱是促进肿瘤发展和免疫抑制的关键因素。由此,我们提出科学假设,烟草中的多环芳烃通过作用于AHRR促进机体的炎症反应,炎症介导IDO的表达从而引发TRP-KP的代谢变化,AHRR甲基化位点和KP相关代谢物有望成为与肿瘤预后相关的生物标志物。首先,通过分析癌症基因组学数据库（The Cancer Genome Atlas,TCGA）上食管癌和癌旁组织的DNA甲基化数据和基因表达数据进行甲基化驱动基因的筛选,重点关注食管癌吸烟人群与AHRR的相关性。高级功能分析结果表明,食管癌的甲基化驱动基因主要与氨基酸等内源性物质的代谢动态相关。差异表达基因（P<0.001,AUC=0.791）建立的风险预测模型优于差异甲基化驱动基因（P=0.006,AUC=0.589）建立的风险预测模型,具备更好的风险预测能力。针对与吸烟所致的DNA甲基化改变的敏感性基因AHRR,分析发现,AHRR上的位点甲基化水平与食管癌临床预后总生存期（Overall survival,OS）和长期吸烟累积量（吸烟年包）相关。在吸烟人群中,AHRR上4个cg位点与AHRR表达水平显著相关。按吸烟总量进行吸烟严重程度分组,发现在吸烟总量多的严重组中,AHRR的表达水平更高。说明吸烟促进了AHRR的表达。针对食管癌的吸烟人群进行AHR途径,TRP代谢通路和炎症通路三者之间两两的基因关联性分析,提示三者具有一定的相关性。随后,通过CRISPR-Cas9基因编辑技术建立Ahrr-/-C57BL/6小鼠模型,进一步探究AHRR差异表达对机体功能的影响。将对照-实验组小鼠的肝组织进行全基因转录组分析进而筛选差异表达基因,差异表达基因的高级功能分析结果表明,AHRR在机体内的差异表达与糖脂代谢异常相关,主要变现为主尿蛋白家族基因的表达下调;与肿瘤的生成相关,主要表现为抑癌基因的上调和原癌基因的下调;与免疫系统的炎症反应相关,主要表现为抗炎基因和促炎基因的上调和免疫反应的增强。与此同时,血浆代谢物的广泛靶向代谢组学分析发现,溶血磷脂酰胆碱（Lysophosphatidylcholine,LPC）和花生四烯酸（Arachidonic acid,AA）等促炎代谢物在体内显著下降。此分析结果与另一独立数据库Dis Ge NET数据库进行AHRR的基因-疾病关联分析结果高度吻合。以上结果说明高表达AHRR对促癌和促炎有一定的作用。最后,通过招募的393例食管癌受试者评估吸烟与非吸烟人群血浆中TRP通路代谢物代谢水平的差异,以及TRP通路代谢物与食管癌进展分期之间的相关性。结果显示,吸烟与否导致了食管癌人群血浆中犬尿氨酸（Kynurenine,KYN）、黄尿酸（Xanthurenic acid,XA）和XA/KYN的代谢水平差异,它们均归属于TRP代谢的下游KP代谢通路,在吸烟人群中有较高的暴露量,且与免疫抑制相关。吸烟可作为独立的预测因子与食管癌的进展分期相关。综上,本研究通过三部分阐明了吸烟通过AHRR介导的炎症致食管癌患者KP代谢紊乱这一科学问题。与此同时,发现了AHRR cg位点和TRP通路代谢物水平与临床终点事件的相关性。这为吸烟促进了食管癌的发生和发展提供了新角度的说明,对肿瘤的免疫逃逸现象和挖掘潜在预测生物标志物具有一定的参考价值。对肿瘤的鉴别诊断、病情监测等方面,有重要临床价值。除此之外,以危险因素——吸烟实现食管癌的早期预警,对于改善食管癌治疗干预时间晚,低生存期具有重要的临床意义。