【摘 要】
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以癌症为代表的复杂疾病长期以来一直是困扰人类多年的难题,威胁着人类的生命安全。随着各种不同组学的数据大量涌现,癌症相关的一系列课题取得了巨大的突破,为研究疾病复杂性与药物治疗提供了重要的机遇与挑战。基因芯片技术是目前研究人类基因组的最强有力的工具,基因芯片数据分析已成为生物信息学的一个重要分支。通过比较疾病与基因表达调控间的关系,对比正常组织与癌症组织表达谱的差异,可以更好地了解疾病发生的分子基础
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以癌症为代表的复杂疾病长期以来一直是困扰人类多年的难题,威胁着人类的生命安全。随着各种不同组学的数据大量涌现,癌症相关的一系列课题取得了巨大的突破,为研究疾病复杂性与药物治疗提供了重要的机遇与挑战。基因芯片技术是目前研究人类基因组的最强有力的工具,基因芯片数据分析已成为生物信息学的一个重要分支。通过比较疾病与基因表达调控间的关系,对比正常组织与癌症组织表达谱的差异,可以更好地了解疾病发生的分子基础。对系统性、针对性的癌症标记物研究,癌症患者的个性化治疗与精准治疗,起着非常关键的作用。在本篇论文中,特异性差异网络(SSDN)有助于识别单样本潜在的驱动基因。为了建立SSDN,我们首先需要建立SSN。而这一过程需要构建参考网络,更需要考虑参考网络中相关系数的一致性。参考网络的选择与差异网络的建立在该方向的研究中至关重要。但是,由于癌症病理的复杂性,目前尚未有有效的方法证实,基于不同标准的参考网络与差异网络能够系统地对应,即参考网络的选择是否会影响差异网络的构建。本文从理论上证实了参考网络相关系数的大小关系在以下两种情况下是一致的:1、参考样本数量非常大;2、参考样本服从同一分布。基于这一理论,我们生成了模拟数据,并通过GEO数据集的三组胃癌数据和TCGA数据库中的三种真实的癌症数据,分别从上述两个方面,验证了相关系数的一致性。最终发现实验结果与理论是相符的。因此,当参考网络的样本数量非常大,或是参考样本均服从同一分布时,相关系数的大小是具有一致性的。这为后续差异网络构建过程中确定参考网络提供了可靠的理论支持。我们将这一理论推广到特异性差异网络中,挖掘基因间存在的调控关系,对TCGA数据库中的四种癌症数据建立了样本特异性网络(DSSN)。结果表明,DSSN能够在单样本水平上表征复杂疾病,找出癌症特定的关键基因,还能够用于识别患者特定的疾病模块以及驱动基因。关键基因与个体体细胞突变基因高度相关,在癌症相关的功能分析中也起到了不容小觑的作用。特别地,生存分析的结果和ICGC数据集对本文的验证结果说明,关键基因还能够独立地用作生物模块标记物识别和预后分析,进一步地说明了本文所提出方法的适用性。因此,差异网络的构建具有一定的推广性,在复杂疾病相关基因的预测中有着广泛的应用前景。
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