细胞内基因组时刻经受着内源与外源因素的挑战,单个哺乳动物细胞内的DNA平均每天发生104-105次损伤,损伤的DNA如果不能被及时正确地修复,将导致基因突变、染色体畸变、细胞凋亡甚至癌症等重大疾病的发生。为了维持基因组的稳定性,细胞进化产生了 DNA损伤应答系统(DNA damage response,DDR),处理DNA损伤发生后的信号转导与修复过程。DDR包括损伤DNA的识别,损伤应答蛋白的招募,细胞周期检验点激活与DNA修复。其中,DNA修复系统在DDR中起核心作用。核苷酸切除修复(NER)负责修复包括紫外辐射损伤在内的多种局限性DNA损伤,NER途径中一大类关键因子的缺失或功能失常会导致着色性干皮病的发生。尽管参与NER信号通路的主要功能性蛋白已经在此前的研究中得到鉴定,然而NER中关键因子在细胞内如何协同完成损伤修复的具体机制仍不完全清楚。单链结合蛋白RPA复合体由RPA1、RPA2和RPA3三个亚基组成,在DNA代谢中发挥多种功能,包括参与了 NER信号通路。已有研究表明,RPA复合物的功能受到磷酸化、泛素化及SUMO化等多种蛋白质翻译后修饰的调控。在本研究中,我们发现RPA复合物中大亚基RPA1在细胞受到紫外损伤后发生了 163位赖氨酸上的乙酰化修饰,这一乙酰化修饰由乙酰转移酶GCN5所催化,并被组蛋白去乙酰化酶HDAC6和SIRT1所调控。通过进一步研究,我们发现当细胞受到UV损伤后,RPA1与HDAC6的结合减弱,从而使得GCN5能够催化RPA1发生乙酰化。而发生K163位乙酰化修饰后的RPA1与XPA的相互作用增强,从而促进了NER修复的完成。