骨骼是人体的重要组成成分,具有保护、支持、造血、贮存、运动等功能,对于人体的正常运动和健康具有举足轻重的作用。骨质疏松症（Osteoporosis）是一种常见的与衰老相关的疾病,其特征在于低骨量和骨组织的微观结构退化,从而导致骨脆性和易感性骨折增加。骨密度（Bone Mineral Density,BMD）是一种遗传率很高的性状。骨密度是临床用来评估骨质疏松和骨折风险的金标准。骨密度的变化可导致严重的骨相关疾病,如骨质疏松症甚至骨质疏松性骨折。因此,更好地了解骨密度可能有助于开发预防和治疗骨质疏松症的药物。目前,针对骨密度的相关研究较多,但对其遗传机理的认识仍然需要进一步的研究。全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）及其meta分析是鉴定复杂性状遗传变异的有力方法。在过去的十多年间,已经有许多研究报道了与BMD关联的一些遗传位点,但仍有大量骨质疏松症遗传位点还未被鉴定出来。之前的观察流行病学研究显示了 BMD降低与慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease,CKD）之间的关系。CKD是一个与高死亡率相关的日益严重的公共卫生问题,诊断主要依赖于实验室检查和临床症状,影像学检查是其鉴别诊断的重要手段。考虑到患者经常同时感染骨质疏松症和CKD,有必要确定CKD与骨质疏松症之间的具体关系以方便治疗。本论文以鉴定骨密度遗传易感位点,阐明骨质疏松症与慢性肾脏病之间的关系为主要目标,开展了相关研究。第一章研究目的本章研究旨在鉴定不同骨骼部位全身骨密度（total body BMD,TB-BMD）和足跟骨密度（estimated heel BMD,eBMD）共同的遗传易感位点,并探究候选基因在骨质疏松症发生发展中的遗传机理和作用方式。研究方法本研究中,对2项GWAS分析进行了新的联合分析。该分析整合了超过490000名受试者信息,因此具有较强的统计功效。我们进一步考虑可能的功能变异和候选基因,以供未来的实验验证。本研究使用最近开发的统计方法MTAG,以不同骨骼部位BMD为研究表型,结合以下两项大型GWAS研究进行联合分析:1)来自UKB足跟BMD的单个GWAS研究（N=142487）;2)来自GEFOS全身BMD的GWAS meta分析研究（N=66628）,鉴定与表型显著相关的易感位点。在已识别的新基因位点中进行近似条件关联分析来鉴定次级关联信号。同时还进行了精细定位研究来挑选可能的致病突变。根据对顺式表达数量性状位点（cis-eQTL）和顺式蛋白QTL（cis-pQTL）信息的分析以及SNP的功能类别对候选基因进行优先排序。最后,使用HaploReg、STRING等对新鉴定的位点进行详细的功能注释。研究结果本研究在全基因组显著性水平（α=5.0×10-8）上鉴定了 12个与BMD关联的新位点,分别解释了 0.11%和0.23%的足跟和全身BMD遗传力。所鉴定的大多数代表SNP或其邻近SNP具有cis-eQTL活性。可信风险变异（Credible risk variant,CRV）在转录因子结合位点（P=3.58×10-4）和编码区（P=5.71×10-4）富集。在新鉴定的位点上筛选出了 5 1个候选基因。最后,使用HaploReg、STRING等对新鉴定的位点进行详细的功能注释,发现FGF1基因和COL11A2基因可能共同参与骨相关的代谢通路。进一步的功能注释证实,这些鉴定的基因座或代表SNP在骨骼相关发育过程中起到了重要作用。结论通过联合分析,共鉴定了 12个与BMD相关的新位点,筛选了多个候选基因,并进行了功能注释。eQTL分析表明,绝大多数鉴定的代表SNP或其代理SNP在骨相关组织（例如骨骼肌、单核细胞和原代成骨细胞）中发挥了 cis-eQTL活性。通过功能注释,蛋白质-蛋白质交互网络发现FGF1和COL11A2可能共同参与骨相关的代谢通路,以及骨代谢相关机制。本研究可进一步明确骨质疏松症的遗传机制,为后续骨质疏松症的遗传病因学研究提供科学依据。第二章研究目的本章研究旨在通过运用双向孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）的因果推断方法,阐明慢性肾病与骨质疏松症的因果关系,为临床治疗提供策略。研究方法本章研究使用MR的因果推断方法。MR的遗传工具来自最近GWAS的eGFR和GEFOS的BMD（包括SNP、主要等位基因、次要等位基因、等位基因频率、效应大小、标准误差、p值和样本量）。为了提高功效,删除可能影响分析准确性的其他特征相关的数据。所有数据均由R软件进行处理。研究结果通过 MR-Egger 和 IVW（inverse-variance weighted,IVW）分析,我们对 BMD和肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration,eGFR）之间的因果关系进行了双向分析。得出的结论是,因果关系在两个方向上都不显著。随后,我们进行了敏感性分析,确认了 BMD和eGFR之间没有因果关系。结论我们的研究通过使用双样本MR,得到结论BMD和eGFR之间没有因果关系。本研究可为后续CKD及骨质疏松症的研究提供科学依据。