【摘 要】
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口服治疗溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)的主要缺点是治疗期间药物的非特异性分布,所以在长期的治疗过程中,药物没有发挥出真正的药效,患者没有得到一个根本性的治疗。尽管姜黄素(Curcumin,Cur)具有有效的抗炎作用,但由于其在UC治疗中的生物利用度低而受到限制。本文探索了三种可用于结肠炎治疗的口服智能水凝胶递药系统。首先,将聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol,
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口服治疗溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)的主要缺点是治疗期间药物的非特异性分布,所以在长期的治疗过程中,药物没有发挥出真正的药效,患者没有得到一个根本性的治疗。尽管姜黄素(Curcumin,Cur)具有有效的抗炎作用,但由于其在UC治疗中的生物利用度低而受到限制。本文探索了三种可用于结肠炎治疗的口服智能水凝胶递药系统。首先,将聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol,PVA)和海藻酸钠(Sodium alginate,SA)相结合,采用冻融和Ca2+交联的双重物理交联方法,制备了一种基于SA和PVA的互穿网络水凝胶,结果表明,与纯SA水凝胶或纯PVA水凝胶相比,PVA-SA复合水凝胶的吸水和降解能力显著提升。并且,水凝胶表现出显著的p H敏感性,其在模拟肠液中能够持续释药超过24 h。在此基础上,为提高水凝胶递药系统的结肠定位效果,制备了一种p H敏感的透明质酸(Hyaluronic acid,HA)/明胶(Gelatin,GE)(HA/GE)复合水凝胶药物递送系统,该系统负载含有Cur的羧甲基壳聚糖(carboxymethyl chitosan,CC)微球用于UC的治疗。调整并优化了该复合体系的组成和结构,使用红外光谱,X射线衍射,溶胀实验等方法研究其理化性质。在体外,该制剂表现出良好的持续释药的性质,50 h的药物释放率为65%。体内药代动力学实验表明,结肠组织中高水平的Cur维持了超过24 h。通过评估苏木精和伊红(H&E),髓过氧化物酶(MPO)和免疫荧光染色的组织病理学变化来评价抗炎效果。另外,与对照组相比,该制剂有效抑制了巨噬细胞分泌的白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎症细胞因子的水平。药效学实验表明,CUR@gels制剂组对小鼠结肠炎具有最佳的治疗作用。因此,该复合凝胶递送系统在结肠炎治疗中具有有效递送Cur的潜力。最后,为进一步提高结肠靶向递送效果,本文制备了以PVA和瓜尔胶(Guar Gum,GG)为基础的双层微凝胶用于UC的治疗,并结合使用SA和壳聚糖(Chitosan,CS)两种高分子多糖,设计了一种p H敏感型双层微凝胶递药系统,以Cur为治疗药物,以期达到长时间缓慢释放Cur的目的。通过扫描电镜观察了双层微凝胶的内部形貌,通过红外光谱、X射线衍射分析表征水凝胶的物化性质。测试了双层微凝胶的体外释药行为,最终的药物释放率为84.6%,测试时间长达34 h。药代动力学实验表明,在口服CUR@gels之后,血清、胃、小肠和结肠中的Cur浓度能够长时间保持在一定水平,并且CUR@gels组的清除率(CL)明显小于CUR组。体内药效学实验表明,CUR@gels能够有效减轻小鼠的体重下降、结肠变短等炎症症状。实验结果表明,这种载有Cur的双层微凝胶系统能够有效治疗DSS诱发的结肠炎,具有潜在的应用前景。综上所述,本研究制备了三种凝胶系统,通过基质材料的选择,以及水凝胶结构的设计,能够有效实现对模型药物的缓释和靶向作用,并进一步考察了两种凝胶制剂在UC治疗方面的潜力,体内外实验表明,两者都能够有效的降低结肠部位促炎症因子水平,发挥有效的抗炎作用。因此,口服水凝胶制剂在抗炎药物的结肠炎定位靶向和缓控释放领域具有优势。本研究为口服UC药物的开发和应用提供了理论依据。
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