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论文Ⅰ:慢性HFrEF患者门诊规范化治疗的回顾性研究研究背景:心力衰竭（简称心衰）住院时间长,因心衰死亡或因心衰复发再次住院的的患者很多,预后较差。对于此类患者,通过门诊规范化管理,减少心衰的复发及再住院率显得尤为重要。慢性射血分数降低的心衰（HFrEF）的治疗方面,随着人们对心衰认识的不断深入,其治疗理念也在不断更新。β受体阻滞剂（β-blocker）、ACEI/ARB/ARNI和MRA作为心衰治疗的“金三角”药物,能有效预防或逆转心室重构,延长患者生存期,获得各国指南的高级别推荐。但是目前ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂的使用及剂量方面不规范。在ASIAN-HF研究中,ACEI/ARB达靶率仅12.2%,β受体阻滞剂则仅9.7%。据最新的REALITY-HF研究显示,尽管56.6%的HFrEF患者进行了 ARNI剂量调整,但是6个月达ARNI靶剂量的患者比例仅为1.6%。根据各国心衰指南,慢性心衰的规范化治疗应及时应用β受体阻滞剂及ACEI/ARB/ARNI,并根据患者心衰症状及静息血压心率等逐渐滴定至目标剂量（药物滴定目标剂量见表6-1、表6-2）。但是目前我国依然存在β受体阻滞剂及ACEI/ARB/ARNI的使用率不高,且达指南推荐靶剂量或最大耐受量的比例很低这一问题,且一直未得到解决,而造成这一问题的主要原因在于医生的理念问题还是由于心衰患者对药物的耐受性差等问题尚不明确。β受体阻滞剂及ACEI/ARB/ARNI在心衰治疗中的剂量方面,多国心衰指南均提出应达到靶剂量或最大耐受量,但是二者的靶剂量与最大耐受量相比对心衰患者心功能改善的作用方面是否有差异?国际上关于这方面的研究仅在死亡率等“硬”临床终点进行了探讨,我国更无此类研究报道。基于此,我们设计了本项真实世界的回顾性研究。研究目的:1.研究慢性HFrEF患者经门诊规范化治疗后,β受体阻滞剂及ACEI/ARB/ARNI达指南推荐靶剂量的比例及左室重构和心功能改善情况。2.探讨中国慢性心衰患者应用β受体阻滞剂及ACEI/ARB/ARNI达到靶剂量的可行性与安全性。3.验证慢性HFrEF患者经规范治疗后,β受体阻滞剂及ACEI/ARB/ARNI达到靶剂量与达到临床最大耐受量相比对心衰患者LVEF改善的效果有无差异。资料和方法:1.入选患者:收集就诊于山东大学齐鲁医院心内科心衰门诊的慢性心衰患者,设定入组及排除标准。入组标准:（1）符合2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》慢性心力衰竭的诊断标准:曾经出现心衰的症状和（或）体征,LVEF≤40%,纽约心脏学会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级;（2）年龄≥18岁;（3）患者能定期门诊随访。排除标准:（1）病情控制不佳,已发展至终末期心衰;（2）合并严重肝肾功能不全（Child-Pugh C 级,GFR＜30ml/min/1.73m2）;（3）合并恶性肿瘤;（4）患者依从性差,不能定期门诊随诊。2.门诊随访管理方法:入选患者由小剂量β受体阻滞剂及ACEI/ARB/ARNI起始,每2～4周复诊调整药物剂量。每次随访的信息由专人录入设计好的电子表格中。当达到6个月随访时间时,不论药物剂量如何,均对患者N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）及肝肾功、血生化等实验室指标进行一次全面复查,并行超声心动图评估患者的心脏重构情况,结果记录到电子随访表格中,每次复诊的信息均记录于患者的门诊病历中。实验分组:（1）靶剂量组:β受体阻滞剂和ACEI/ARB/ARNI均滴定至指南推荐靶剂量;（2）最大耐受量组:β受体阻滞剂和/或ACEI/ARB/ARNI未滴定至指南推荐靶剂量但是已达临床最大耐受量。数据收集及分析:将入选的慢性HFrEF患者的年龄、性别、生活方式、心衰病因及合并症、药物应用情况、治疗前的NYHA分级、心率、血压、NT-proBNP、AST、ALT、Cr、LDL-C、钾（K+）、左室射血分数（LVEF）和（或）左室舒张末内径（LVEDD）记录在随访表格中,每次随访时患者的症状、家庭自测血压心率、化验检查结果和用药方案的调整均记录在门诊病历中。建立数据库。数据分析使用SPSS Statistics 26.0。结果:1.本研究共纳入317名心衰患者,年龄18～83岁,以扩张型心肌病和缺血性心脏病为主要病因。其中2例分别存在心动过缓和为Ⅲ°房室传导阻滞未启用β受体阻滞剂治疗,其余患者均给予β受体阻滞剂及ACEI/ARB/ARNI治疗,双药合用率99.37%,其中β受体阻滞剂达指南推荐靶剂量的比率为61.90%（195/315）,ACEI/ARB/ARNI达指南推荐靶剂量的比率为73.81%（234/317）,双药均达指南推荐靶剂量的比率为50.16%（159/317）。在本研究中共134例患者β受体阻滞剂和/或ACEI/ARB/ARNI虽未达指南推荐靶剂量但是达到了临床最大耐受量,24名心衰患者药物在6个月随访期间内尚未调整至目标剂量。2.治疗后疗效分析:（1）超声心动图:LVEDD较治疗前明显降低[57.00（52.00-63.00）mm vs 63.00（57.00-68.00）mm]（P＜0.05）,LVEF 较治疗前明显升高[0.400（0.340-0.530）vs 0.310（0.250-0.360）]（P＜0.05）。（2）实验室检查:NT-proBNP较治疗前明显降低[395（110-855）pg/ml vs 1211（373-3085）pg/ml]（P＜0.05）;K+明显升高[4.40（4.17-4.67）mmol/L vs 4.30（4.00-4.56）mmol/L],但位于正常范围;AST、ALT、LDL-C较治疗前显著降低（P＜0.05）;肌酐较治疗前统计学差异无意义（P＞0.05）。（3）心率血压:患者的心率血压均较治疗前降低（P＜0.05）。（4）NYHA分级:NYHAI～II级患者的比率较治疗前增加,NYHAⅢ～Ⅳ级减少（P＜0.05）。3.最大耐受量组与靶剂量组比较:（1）基线资料分析:最大耐受量组患者男性占比低于靶剂量组,中位年龄高于靶剂量组。生活方式差异无统计学意义。实验室检查方面,最大耐受量组与靶剂量组患者NT-proBNP、Cr、血钾、LDL-C、AST方面差异均不具有统计学意义;靶剂量组患者ALT高于最大耐受量组,但均位于ALT正常范围。超声心动图检查方面,最大耐受量组患者比靶剂量组LVEDD小[60.00（55.00-67.00）mm vs 64.40（60.00-70.00）mm]（P＜0.05）,两组患者 LVEF 无统计学差异[0.315（0.270-0.360）vs 0.300（0.230-0.370）]（P＞0.05）。心率血压方面,最大耐受量组与靶剂量组患者收缩压无统计学差异（P＞0.05）,最大耐受量组患者舒张压显著低于靶剂量组（P＜0.05）,最大耐受量组患者心率显著慢于靶剂量组（P＜0.05）。心衰病因方面,两组患者均以扩张型心肌病为主要病因,但最大耐受量组患者扩张型心肌病占比低于靶剂量组,差异有统计学意义[65/134（48.51%）vs 100/159（62.89%）]（P＜0.05）;最大耐受量组患者缺血性心脏病占比高于靶剂量组,差异有统计学意义[56/134（41.79%）vs 48/159（30.19%）]（P＜0.05）;两组患者结构性心脏病、肥厚型心肌病及心衰原因不明的占比均无统计学差异。心衰合并症方面,最大耐受量组射频消融术后患者占比显著高于靶剂量组,最大耐受量组合并肺动脉高压患者比例显著低于靶剂量组（P＜0.05）。既往用药情况方面,最大耐受量组患者入组前曾应用β受体阻滞剂、ACEI/ARB/ARNI的比率低于靶剂量组患者。基线联合用药方面,两组联合应用螺内酯、呋塞米、地高辛、SGLT-2抑制剂患者比例均未见统计学差异（P＞0.05）,最大耐受量组基线联合应用伊伐布雷定患者比例低于靶剂量组（P＜0.05）。NYHA分级方面,最大耐受量组及靶剂量组患者均位于NYHAⅡ～Ⅳ级,各级别间均未见统计学差异（P＞0.05）。（2）最大耐受量组和靶剂量组治疗前后LVEDD、NT-proBNP变化值及LVEF变化率比较:最大耐受量组患者治疗前后△LVEDD、△NT-proBNP、LVEF变化率与靶剂量组均无统计学差异。（3）最大耐受量组和靶剂量组治疗后心功能改善率、6个月内心衰再住院率及NYHA分级改善情况:经规范化心衰治疗6个月,最大耐受量组患者的LVEF改善率、6个月内心衰再住院率及NYHA分级较前改善比率较靶剂量组均未见统计学差异（P＞0.05）。（4）最大耐受量组和靶剂量组患者心功能改善的单因素及多因素分析:调整混杂因素后,结果显示药物达靶剂量和达临床最大耐受量相比对LVEF改善的影响无差异（OR:0.773;95%CI:0.448-1.335;P=0.356）。结论:1.本研究证明我国心衰患者对β受体阻滞剂和ACEI/ARB/ARNI药物的耐受性良好,安全、有效、可行。2.本研究证明β受体阻滞剂和ACEI/ARB/ARNI最大耐受量和靶剂量对LVEF改善无明显差异。论文Ⅱ:慢性HFrEF患者对ARNI的耐受性分析研究背景:PARADIGM-HF研究显示,ARNI在心衰治疗中疗效强于ACEI。2021欧洲心脏病学会（ESC）心衰指南建议在HFrEF患者中使用ARNI替代ACEI（I,B）,我国指南同样推荐ARNI优先用于心衰治疗。随机对照试验（Randomized Controlled Trial,RCT）研究资料显示,ARNI对血压的降低要强于ACEI/ARB。而ARNI滴定的剂量和速度与心衰患者的血压水平密切相关。囿于心衰患者的依从性、医生对心衰规范化治疗的意识、患者本身的耐受性等多种原因,目前心衰的治疗并不规范。β受体阻滞剂及ACEI/ARB/ARNI的使用率、达标率均较低。REALITY-HF研究显示,56.6%的HFrEF患者进行了 ARNI剂量调整,但是达靶剂量比例仍然很低,6个月达ARNI靶剂量的患者比例仅为1.6%。目前对于我国慢性心衰患者来说因ARNI在中国人群中应用时间相较于ACEI/ARB尚短且临床经验相对有限,尤其是ARNI对血压的影响是否限制其达到指南推荐的靶剂量尚不清楚,基于此,本研究通过对就诊于齐鲁医院心内科心衰门诊的慢性心衰患者进行规范化治疗与随访,明确与ACEI/ARB相比,我国慢性HFrEF患者对ARNI的耐受性情况。研究目的:研究与ACEI/ARB相比,我国慢性HFrEF患者对ARNI的耐受性如何。资料和方法:入选患者纳入及排除标准及门诊随访管理方法如论文I所述。实验分组:第一组:ACEI/ARB治疗组:给予患者以ACEI/ARB为基础的心衰规范化治疗。第二组:ARNI治疗组:给予患者以ARNI为基础的心衰规范化治疗。注:心衰规范化治疗即指南指导的药物治疗（GDMT）。对于诊断HFrEF的患者,以2014年和2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》为理论依据,针对患者心衰情况给予β受体阻滞剂和ACEI/ARB/ARNI治疗为基础的心衰药物治疗方案,从小剂量起始,根据患者家庭自测血压及心率,每2周门诊调整一次药物剂量,逐渐滴定至目标剂量,并长期服用。如患者存在液体储留,可加用利尿剂。如患者药物治疗已达到指南推荐靶剂量,心率仍≥70次/分,且为窦性心律,则可加用伊伐布雷定进一步控制患者心率。数据收集及分析:数据收集在论文I的基础上增加在随访过程中患者出现症状性低血压及因血压低不能耐受而停药的情况,统计学方法如论文I所述。结果:1.本研究最终入组317例患者。根据患者以ACEI/ARB或者ARNI为基础的心衰治疗方案,将入组患者分为ACEI/ARB治疗组与ARNI治疗组两组。其中ACEI/ARB治疗组患者183例,ARNI治疗组患者134例。2.基线资料比较（1）ACEI/ARB治疗组中男性占比73.2%,女性26.8%;ARNI治疗组中男性占比73.1%,女性26.9%;两组患者性别统计学差异无意义（P＞0.05）。（2）年龄方面,ACEI/ARB治疗组患者高于ARNI治疗组[54.0（45.8-63.0）岁vs 48.0（35.5-61.5）岁]（P＜0.05）。（3）ACEI/ARB治疗组和ARNI治疗组在吸烟史和饮酒史方面差异无统计学意义（P＞0.05）。（4）实验室检查方面,ACEI/ARB治疗组和ARNI治疗组患者差异均无统计学意义（P＞0.05）。（5）超声心动图方面,ACEI/ARB治疗组患者LVEDD低于ARNI治疗组患者[62.00（56.00-67.00）mm vs 64.90（58.00-70.00）mm]（P＜0.05）;ACEI/ARB 治疗组患者 LVEF高于 ARNI 治疗组患者[0.320（0.270-0.370）vs 0.290（0.210-0.350）]（P＜0.05）。（6）心率血压方面,ACEI/ARB治疗组患者的SBP、DBP均高于ARNI治疗组患者[125（112-137）/77（70-85）mmHg vs 116（105-128）/73（65-80）mmHg]（P＜0.05）;心率差异不具有统计学意义（P＞0.05）。（7）心衰病因方面,两组患者均以扩张型心肌病为主要病因,但ACEI/ARB治疗组患者扩张型心肌病占比低于ARNI治疗组,差异有统计学意义[86/183（46.99%）vs 90/134（67.14%）]（P＜0.05）;ACEI/ARB治疗组患者缺血性心脏病占比高于ARNI治疗组,差异有统计学意义[78/183（42.62%）vs 35/134（26.12%）]（P＜0.05）;两组患者结构性心脏病、肥厚型心肌病及心衰原因不明的占比均无统计学差异。（8）心衰合并症方面,与ARNI治疗组患者相比,ACEI/ARB治疗组患者合并有冠心病比率较高,而合并有睡眠呼吸暂停的比率较低（P＜0.05）。（9）既往用药情况方面,两组患者入组前曾应用β受体阻滞剂、ACEI/ARB/ARNI、MRA及利尿剂的比率均无统计学差异。（10）基础联合用药方面,ACEI/ARB治疗组患者应用伊伐布雷定、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂比率均低于ARNI治疗组（P＜0.05）。（11）心功能分级方面,两组患者均为NYHA Ⅱ～Ⅳ级。3.两组患者治疗前后比较ACEI/ARB治疗组随访6个月时血压较基线显著降低[117（106-130）/73（65-80）mmHg vs 125（112-137）/77（70-85）mmHg]（P＜0.05）,心率明显减慢[63（58-68）bpm vs 75（67-85）bpm]（P＜0.05）;NT-proBNP、LDL-C 水平较基线显著降低;K+水平虽较基线升高（P＜0.05）但仍位于正常值范围;AST、ALT、Cr较基线无显著改变（P＞0.05）;超声心动图方面,LVEDD较基线显著降低[56.00（52.00-63.00）mm vs 62.00（56.00-67.00）mm]（P＜0.05）,LVEF 较治疗前显著增加[0.400（0.340-0.530）vs 0.320（0.270-0.370）]（P＜0.05）。ARNI治疗组随访6个月时血压较基线显著降低[108（97-120）/66（60-72）mmHg vs 116（105-128）/73（65-80）mmHg]（P＜0.05）,心率明显减慢[57（53-64）bpm vs 73（64-80）bpm]（P＜0.05）;NT-proBNP、LDL-C 水平较基线显著降低（P＜0.05）,AST、ALT、Cr、K+较基线无显著改变（P＞0.05）;超声心动图方面,LVEDD较基线显著降低[57.00（53.00-64.25）mm vs 64.90（58.00-70.00）mm]（P＜0.05）,LVEF 较治疗前显著增加[0.400（0.320-0.533）vs 0.290（0.210-0.350）]（P＜0.05）4.两组患者随访6个月时及治疗前后血压降低情况比较ARNI治疗组随访6个月时血压低于ACEI/ARB治疗组[108（97-120）/66（60-72）mmHg vs 117（106-130）/73（65-80）mmHg],差异有统计学意义。收缩压较基线降低幅度方面,ACEI/ARB 治疗组为 8.0（-3.0～18.0）mmHg,ARNI 治疗组为 11.0（-2.0～24.0）mmHg,两组统计学差异无意义（P＞0.05）。舒张压较基线降低幅度方面,ACEI/ARB治疗组为6.0（-3.0～13.0）mmHg,ARNI治疗组为5.5（-3.0～13.0）mmHg,两组差异无统计学意义（P＞0.05）。5.ACEI/ARB治疗组与ARNI治疗组随访期间出现症状性低血压以及因血压低不能耐受而停药的情况ACEI/ARB治疗组和ARNI治疗组出现症状性低血压的比率分别为7.1%、13.4%,差异无统计学意义（P=0.061）。ARNI治疗组患者在随访期间因血压低不能耐受而停药的患者为0例,ACEI/ARB治疗组1例患者在随访期间因血压低不能耐受而停药,占本组患者的0.5%;两组组间比较差异无统计学意义（P=0.391）。6.两组患者随访6个月时药物达指南推荐靶剂量比率比较ACEI/ARB治疗组和ARNI治疗组两组随访6个月时β受体阻滞剂达到指南推荐靶剂量的比率无差异（P＞0.05）。随访6个月时,ACEI/ARB达到指南推荐靶剂量的比率高于ARNI治疗组[139/183（76.0%）vs 95/134（70.9%）],但组间比较差异无统计学意义（P=0.311）。7.两组患者药物耐受性的单因素及多因素分析通过Logistic回归分析,进一步探究排除混杂因素造成的干扰后得到应用以ACEI/ARB或ARNI为基础的心衰规范化治疗对于药物达指南推荐靶剂量比率的影响,结果显示ARNI治疗组和ACEI/ARB治疗组相比对药物能否达指南推荐靶剂量即患者对药物的耐受性的影响无差异（OR:0.678;95%CI:0.404-1.140;P=0.143）。8.病因亚组分析我们将本研究中前三位病因:扩张型心肌病、缺血性心脏病及结构性心脏病,按不同病因进行分类进行亚组分析,结果显示不同病因层面ARNI治疗组和ACEI/ARB治疗组相比患者对药物的耐受性无差异。结论:1.本研究中对于慢性HFrEF患者,ARNI的降压作用略强于ACEI/ARB。2.本研究中相较于ACEI/ARB,慢性HFrEF患者应用ARNI达指南推荐靶剂量的比率略低。在真实世界中,我国慢性HFrEF患者对ARNI的耐受性良好。