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乳腺癌,是世界女性最常见的恶性肿瘤之一。三阴性乳腺癌(triple-negative breast ancer,TNBC,ER-/PR-/HER2low)占乳腺癌发病率10%-20%,高度低分化与异质性,进展快、转移率高、治疗反应差、术后复发率高[1],转移、耐药和复发彼此交互大大增加了患者的死亡率。许多促进上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)的转录因子和干性相关基因都参与了肿瘤形成、转移以及化疗耐药[2-5]。然而,介导这些过程的潜在机制仍然不清。本论文报道:突变型p53(p53蛋白DNA结合区突变)作为肿瘤上皮间质转化和干性特征的共同促进者受到外源性血小板衍生生长因子受体-β(platelet-derived growth factor receptor-beta,PDGFR-β)信号正调控,从而诱导癌症耐药发生。目的:探讨血小板衍生生长因子受体-β信号与三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞阿霉素耐药的关系及机制。方法:采用流式细胞术、MTS法检测血小板衍生生长因子-DD(platelet-derived growth factor-DD,PDGF-DD,PDGFR-β特异性配体)对阿霉素所致的细胞G2期阻滞、细胞凋亡及死亡情况的影响;qPCR和WB检测突变型p53、Cdk1、PDGFR-β、p21、Bax、热休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp90)及拓扑异构酶(DNA)II结合蛋白1[topoisomerase(DNA)II binding protein 1,TopBP1]表达水平,以研究PDGF-DD、Wortmannin(PI3K抑制剂)对突变型p53及其功能的影响;利用siRNA干扰技术、qPCR探讨突变型p53、PDGF-DD和耐药相关基因表达的关系。结果:PDGF-DD明显提高阿霉素条件下细胞存活率、降低细胞凋亡率、一定程度改善细胞G2期阻滞,显著提高突变型p53蛋白水平并改变其下游基因Cdk1、PDGFR-β、p21、Bax表达,但突变型p53 mRNA变化不具统计学意义(P>0.05)。PDGF-DD显著上调Hsp90(突变型p53蛋白稳定因子)和TopBP1(突变型p53功能促进蛋白)mRNA和蛋白水平,Wortmannin处理后表达明显下降。PDGF-DD明显提高EMT和干性相关基因FOXC2、Twist、Snail、Nanog、Oct4 mRNA水平,P53siRNA处理后mRNA表达显著下降。结论:PDGF-DD/PDGFR-β信号能诱导MDA-MB-231细胞发生阿霉素耐药,通过PI3K途径转录水平上调Hsp90和TopBP1表达、稳定并促进突变型p53介导细胞耐药是其重要机制之一。