背景:系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种自身抗体产生和自身抗原致免疫耐受受损为特征的多系统自身免疫性疾病,可导致大部分器官和组织的多种临床症状,虽然普遍认为遗传易感性和环境交互作用明显导致了以SLE为特征的免疫紊乱,但确切的发病机制仍不清楚。SLE尚缺乏有效的治疗方法,目前治疗主要药物如糖皮质激素及免疫抑制剂,不良反应大,部分患者难以耐受,因此进一步深入探讨其发病机制及寻找新的治疗靶点具有重要的临床意义。最新证据表明,1,25（OH）₂D₃/维生素D受体（Vitamin D receptor,VDR）可以抑制与系统性红斑狼疮相关的免疫反应,但机制未明。目的:探讨1,25（OH）₂D₃/VDR通过调节Skp2/p27通路改善SLE的作用及机制。方法:（一）临床研究1、首先收集符合美国风湿病学会（ACR）1997年SLE诊断标准的初发SLE患者149例作为研究对象,同时收集健康志愿者150例作为对照组。留取两组研究对象外周血。2、将上述两组采集的新鲜血样通过Ficoll/Isopaque密度梯度离心,分离外周血单核细胞（Peripheral blood mononuclear cells,PBMC）。使用人CD4+CD25+调节性T细胞分离试剂盒通过负选择从PBMC分离CD4+CD25-T细胞。3、ELISA检测两组CD4+T细胞中1,25（OH）₂D₃（维生素D₃活性形式）含量,荧光定量PCR检测其VDR、Skp2和p27的m RNA表达情况。（二）动物实验1、建立SLE小鼠模型:为了进一步确定1,25（OH）₂D₃/VDR对SLE的作用机制,我们建立SLE小鼠模型。实验总共分5组,每组20只。选用7-8周龄SPF级MRL-LPr/LPr自发SLE小鼠60只:分为SLE、SLE+VD₃组、SLE+VDR^+/++VD₃组。同龄C57BL/6.lpr小鼠40只:分为control组、VDR^-/-组。每组各取10只小鼠,分组后立即处死记为0周（0W）,其他小鼠连续饲养24周后处死（24W）。2、小鼠干预饲养的8、16、24周,取各组小鼠肝素抗凝静脉血,用于生化指标检测;至实验第24周结束时分离小鼠双肾,提取肾组织用于检测。3、使用ELISA检测各组小鼠血浆中白介素4（Interleukin-4,IL-4）、白介素10（Interleukin-10,IL-10）、白介素17（Interleukin-17,IL-17）、干扰素γ（interferon-γ,INF-γ）、Anti-n RNP Ig G、anti-ds DNA Ig G的含量。荧光定量PCR检测小鼠肾组织中VDR、Skp2和p27的m RNA表达情况,采用的Western blot方法检测其Skp2和p27的蛋白表达情况。4、用考马斯亮蓝法测定尿蛋白含量,取尿液后眼球取血,采用脲酶连续监测法检测尿素氮（Urea nitrogen,BUN）的含量,采用苦味酸法检测血清肌酐（Creatinine,Cr）的含量。5、采用HE染色和PAS染色观察小鼠肾组织病理形态,免疫荧光法观察免疫复合物沉淀强度。结果:1、和健康对照相比,初发SLE患者外周血中调节性T细胞（Regulatory T cells,Treg）的比例较对照组显著降低（P<0.05）。2、SLE患者中T细胞中1,25（OH）₂D₃、VDR、p27水平降低,Skp2水平升高。Skp2表达量与1,25（OH）₂D₃、VDR含量均呈显著性负相关关系,而p27表达量与1,25（OH）₂D₃、VDR含量均呈显著性正相关关系。3、动物实验结果得出:小鼠饲养24周后,VDR^-/-组Skp2 m RNA表达量明显增加,而p27 m RNA表达量明显减少;SLE+VD₃、SLE+VD₃+VDRinsert组Skp2m RNA表达量明显减少,而p27 m RNA表达量明显增加。4、与SLE组相比,SLE+VD₃组、SLE+VD₃+VDR^+/+组的BUN和Cr浓度、尿蛋白水平、炎症指标、免疫复合物和补体的沉淀强度以及抗n RNP-Ig G和抗ds DNA-Ig G水平降低。反之,与control组相比,VDR^-/-组以上这些指标明显升高。结论:1、初发SLE患者T细胞中1,25（OH）₂D₃、VDR、p27水平明显降低,Skp2水平明显升高。2、1,25（OH）₂D₃/VDR通过下调Skp2和上调p27的表达缓解SLE小鼠的严重程度,提示1,25（OH）₂D₃/VDR有可能成为SLE治疗的靶点。