高质量小分子化合物库有助于小分子探针和药物先导物的发现,是进行化学基因组学研究和新药发现的物质基础。pDOS (privileged structure based diversity Oriented Synthesis)策略强调以药物分子中普遍存在的优势结构为核心,合成结构多样性和复杂性的分子骨架,是构建类药性小分子化合物库,进而发现先导物的有效方式。但是随着表型筛选在新药发现中的作用日渐增强,蛋白—蛋白相互作用等挑战性靶点的出现,现有小分子化合物库的构建策略远不能满足新药发现的需求,因此迫切需要发展新的构建方法以推动先导物发现和药物化学研究。本实验室前期在三唑类抗真菌药物研究过程中,发现了一批具有广谱高效体外抗真菌活性的先导物,并且发现艾迪康唑作为外用抗真菌药完成Ⅲ期临床试验。但是进一步药代动力学评价表明,现有先导物半衰期短,代谢不稳定,药代动力学性质不合理,需要对其进行结构改造以满足新药研发的需求。同时,艾迪康唑目前以消旋体给药,鉴于手性药物的光学异构体具有不同的药效学、药代动力学和毒理学性质,因此对其进行不对称合成,获取不同的光学异构体,并考察手性对抗真菌活性的影响。此外,高喜树碱类抗肿瘤药物是本实验室近年来的研究重点,进一步新药开发,迫切需要发展有效的合成路线,以实现优选化合物的工艺放大,因此高喜树碱类化合物的合成工艺也是本研究的重点。本论文研究工作分为四部分：1)基于噻唑酮结构的发散性有机小分子催化不对称串联反应的(divergent organocatalytic cascade reaction, DOCR)与pDOS库的构建；2)构建高质量小分子库的新策略和以毗唑为核心的高质量小分子库的构建；3)三唑类抗真菌先导物的代谢稳定性改造和不对称合成；4)高喜树碱类磷酸酯前药的合成工艺研究。一、基于噻唑酮的有机小分子催化发散性不对称串联反应与pDOS库构建以噻唑烷二酮,罗丹宁,异罗丹宁为底物,进行了发散性有机小分子催化不对称串联反应的(Divergent Organocatalytic Cascade reaction, DOCR)探索,通过该策略,成功合成了7种含噻唑酮结构的新骨架,新化合物38个,并初步构建了结构多样性和复杂性的pDOS库。这是首次利用DOCR的策略来构建基于噻唑酮母核的pDOS库的研究。在此基础上,对获得的新骨架分子进行了抗真菌和抗肿瘤的体外活性测试,筛选出具有抗乳腺癌活性的化合物4个,具有抗真菌活性的化合物3个。这些化合物结构新颖,值得进一步研究。二、构建高质量小分子库的新策略与以吡唑为核心小分子库的构建整合现有小分子化合物构建策略的优点,首次提出一种更加适合于新药发现的建库方法：即以多样性氨基酸残基为侧链,以药物分子中普遍存在的优势骨架为核心,以Lipinski五原则为分子理化性质为准入标准,构建具有侧链和骨架多样性的高质量类药性小分子库。以此策略构建小分子化合物库,并与高通量筛选,尤其是表型筛选相结合,将有助于药物先导物发现和相关生物作用机制的阐明。由于其侧链的定义来源于氨基酸残基,该化合物库将有助于新型蛋白—蛋白相互作用抑制剂的发现。在此原则的指导下,首先发展了以吡唑酮为底物的DOCR策略,通过活性中间体发散性衍生的方式,获得了7种以吡唑为核心的骨架,其中5种骨架均是首次报道。在此基础上,通过对多样性吡唑和基于氨基酸残基的α,β-不饱和醛等优势合成子有效组装,初步探索了构建以吡唑为核心,具有骨架和侧链多样性的新型高质量小分子库的可行性。对新合成的16个以吡唑为核心的化合物进行了体外抗肿瘤和抗真菌活性测试,筛选出两个对肺癌,乳腺癌和结肠癌细胞均具有较好抑制活性的先导化合物13a,13b,但是其对真菌细胞抑制活性较差,具有进一步研究的价值。相关库的构建和针对库的生物学评价工作正在进行之中。三、基于代谢稳定性的三唑类抗真菌先导物结构改造和三唑类化合物的不对称合成本研究旨在将原有先导物中代谢不稳定性的部位以1,2,3-三氮唑,噻唑烷二酮,1,2,4-噁二唑和1,3,4-噁二唑等在药物分子中普遍存在的杂环替换,以提高其代谢稳定性,改善其药代动力学性质,进而有助于发现治疗深部真菌感染的新型三唑类抗真菌药物。采用1,2,3-三氮唑和噻唑烷二酮对取代苄胺三唑醇类先导物中的N-甲基部位进行结构改造,设计合成得到31个新化合物,从中获得了51,8b,8a,13d,131,13m,13p等七个结构简单,体外抗真菌活性优异的三唑醇类化合物。其中51和13d的体内抗真菌活性优于氟康唑,具有进一步研究价值。采用1,2,4-噁二唑和1,3,4-噁二唑对哌啶苄醇类先导物的苄基部位进行结构替换,设计合成得到4个具有广谱高效抗真菌活性的三唑类新化合物。其中19c保留了母体化合物原有的抗菌谱和抗菌活性,且体内的抗真菌活性优于氟康唑和母体化合物,值得继续研究开发。其次,我们对本实验室处于临床研究阶段的抗真菌新药艾迪康唑进行了不对称合成,获得了该化合物的两个光学异构体,并通过体外抗真菌实验确证了优势构型,为后续手性药物开发奠定了基础。四、高喜树碱类磷酸酯前药的合成工艺研究本研究旨在探索本实验室优选高喜树碱类磷酸酯前药的半合成工艺,及不对称合成路线,以有利于其进一步新药开发。在研究过程中,从10-羟基喜树碱出发,我们探索了一条总收率8%的半合成路线。该路线较原有全合成路线,步骤短,操作简便,为进一步该化合物半合成工艺研究奠定了基础。此外,我们还探索了该优选化合物全合成关键中间体的手性合成路线,高对映选择性的生成高喜树碱三环中间体,有助于优选化合物的不对称合成。